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神经胶质瘤的潜在治疗靶点
  • 　　神经胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，具有高复发率和致死率。根据世界卫生组织的分类，脑神经胶质瘤分为四个等级。多形胶质母细胞瘤表现出具有高增殖活性，强侵袭能力和血管形成的恶性表型，诊断后中位生存期不超过15个月。随着生物医学技术的发展，已经建立了几种神经胶质瘤的生物标志物和分子分类。但是，很少有能预测不良预后和直接治疗策略的有效且可靠的生物标记物。因此，迫切需要鉴定有效的神经病理学生物标志物和治疗靶标。涂层蛋白复合物亚基beta2，也称为betaprime-COP或beta-Cop是形成涂层复合体I的七个亚基之一。COPB2在蛋白质合成过程中充当媒介物，转运蛋白从内质网到高尔基体。最近，COPB2被视为许多癌症类型中的新致癌基因。在经过验证的队列中，乳腺癌中COPB2的上调与年龄和淋巴结转移有关，并促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
    　　 此外，最近出国看病网的一项研究表明，COPB2可能是前列腺癌的潜在靶基因。功能丧失实验证明COPB2的下调会阻止G1和G2期的细胞周期并诱导细胞凋亡。COPB2在肺腺癌细胞系功能有助于细胞生长和肿瘤发生经由上调上调YAP1表达。这些先前的发现表明，COPB2可能在癌症的发展中起关键作用。然而，COPB2在神经胶质瘤中的临床意义仍不清楚。本研究旨在揭示癌基因组图谱，Oncomine和基因表达综合数据库，从而揭示COPB2与神经胶质瘤之间的关联，并探讨COPB2在神经胶质瘤患者中的预后价值。结果表明，与非肿瘤组织相比，COPB2在神经胶质瘤组织中显着过表达，而高COPB2表达与更高的WHO分级，更短的总生存时间以及一些不良的临床预后相关。基因集富集分析显示，癌症中的某些免疫相关途径和其他信号传导途径与COPB2相关高表达表型，揭示了胶质瘤发病和进展的分子机制。基因组变异分析和典型相关分析表明COPB2表达与免疫细胞的较高浸润以及炎症和免疫反应密切相关。
    　　 通过Oncomine数据库确定了不同癌症中COPB2的转录水平，其阈值设置为8-最高基因排名10％，倍数变化大于2，并且P值小于1E-4。神经胶质瘤患者的微阵列数据可从GEO公共数据库下载。从TCGA数据库获得基因表达谱数据，其中包含来自低度神经胶质瘤和GBM项目的临床信息。进一步分析了来自TCGA的数据，以了解COPB2表达与脑胶质瘤临床病理特征之间的关系。为了研究COPB2表达相互作用对神经胶质瘤进展的潜在机制，进行了GSEA筛选，以筛选出某些生物学途径是否在高和低COPB2表达组之间显示出统计学上的显着差异。对于每次分析，基因组排列均进行了1000次。假发现率小于0.05和正常P值小于.05的基因组被视为显着富集。此外，执行GSVA将基因表达值转化为炎症反应元基因集的分数，然后应用相关图进一步验证COPB2之间的相关性和这些元基因。使用R软件v3.5.1执行统计分析。描述性统计用于总结TCGA数据库中患者的分子和临床特征。为了分析COPB2与临床病理特征之间的潜在关系，使用了Mann-WhitneyU和logistic回归检验。使用Kaplan-Meier方法和Cox回归分析来比较COPB2表达对TCGA患者OS和其他临床变量的影响。通过使用GraphPadPrism7和SPSS25.0中的规范相关分析来检测COPB2表达与炎症和免疫细胞类型之间的其余相关性。在进行的所有统计分析中，P值小于.05被视为具有统计学意义。
    　　 首先，分析了不同癌症中COPB2的转录水平。在Oncomine数据库被用来探索的表达COPB2mRNA的不同的癌症，和189点的数据集，包括33个144个样本，都包括在内。相对于正常的临床标本，COPB2表示在膀胱，脑和中枢神经系统，乳腺癌，食道癌，头颈癌，肺癌，淋巴瘤，肉瘤和其他癌症中有明显的高表达，但在白血病中低表达，表明COPB2的高表达在各种类型的癌症中都很常见。在神经胶质瘤，神经胶质瘤675名患者COPB2从TCGA获得表达谱数据COPB2相对于非肿瘤组织。此外还使用了来自GEO数据库的GSE16011数据集进行验证。结果表明胶质瘤中COPB2的转录水平升高。由于TCGA数据库包含足够的神经胶质瘤样本，因此仅选择该数据库来进一步分析基因与临床特征之间的关联。共有1114例同时具有基因表达和临床数据的病例可用于194例星形细胞瘤，191例少突胶质细胞瘤，130例少突星形胶质瘤，596个GBM和3例缺乏组织学信息的病例。患者的中位年龄为52岁，男性651名，女性460名。该研究队列包括249例II级，265例III级和596例IV级病例，但不幸的是不包括任何I级病例。仅对125例IDH1进行了检测突变-将8.17％归为突变型，而将3.05％归为突变型。关于KPS，得分大于等于80分的患者为52.4％，得分小于80分的患者为13.6％。有209名无肿瘤和783名肿瘤患者。有132例癌症家族史。就种族而言，4.04％是西班牙裔或拉丁裔，而大多数病例不是西班牙裔或拉丁裔。最后，在最后一次随访中有51.7％患者存活，有48.4％死亡，而五名患者失去了接触。
    　　 为了探索COPB2在神经胶质瘤中的表达模式，从TCGA数据库获得并分析了mRNA表达谱。肿瘤状态和生命状态。尽管没有显着差异，但观察到IDH1突变和癌症家族史的相关趋势。使用逻辑回归的单变量分析显示，COPB2表达与不良的预后临床病理变量相关。胶质瘤中COPB2表达增加与年龄，生命状态，等级，组织学类型。在性别，IDH1突变，种族和癌症亚组的家族史上，没有发现显着差异。这些结果本质上表明COPB2可能是癌基因，而COPB2高表达的神经胶质瘤患者可能会发展为更高的WHO等级，更差的组织学类型并获得更低的KPS点。为了调查COPB2在神经胶质瘤预后中的预测意义，出国看病服务机构分析了TCGA数据库中的COPB2表达和OS。在排除了缺少OS数据的患者后，其余患者接受了Kaplan-Meier分析。胶质瘤患者COPB2-高有比具有更差的预后COPB2-低。
    　　 进行单因素和多因素Cox分析以进一步探讨COPB2的预后价值。总共分析了342例神经胶质瘤患者，这些患者的综合数据包含所有变量。单变量Cox回归显示，COPB2高与OS恶化显着相关。与不良生存相关的其他临床病理特征是年龄，WHO分级，组织学类型，KPS和肿瘤状态，均P小于.001。确定多元Cox分析COPB2仍与OS独立相关，HR为1.05，以及肿瘤状态。由于许多信号通路都参与了肿瘤的发生和发展，因此COPB2高的预后不良可能与神经胶质瘤中激活的许多信号通路有关。GSEA用于识别低和高COPB2表达人群之间神经胶质瘤的信号通路。在MSigDB集合的富集中观察到了显着差异。COPB2高表达表型丰富了几种信号传导途径，尤其是炎症和免疫相关的途径，包括B细胞受体，T细胞受体，自然杀伤细胞介导的细胞毒性，抗原加工和呈递，FcyR介导的吞噬作用，细胞因子-细胞因子受体相互作用，白细胞跨内皮迁移以及癌症中的其他途径。
    　　 为了更好地理解与COPB2相关的炎症活动，使用了七个与免疫系统相关的元基因簇作为不同免疫细胞类型的替代标志物）。显示了样品的COPB2表达，基因表达，年龄，性别，生命状态，肿瘤等级和组织学。COPB2表达与HCK，LCK，干扰素，STAT1，MHCI和MHCII基因组的大多数基因呈正相关，而与大多数IgG呈负相关基因。为了验证热图分析，进行了GSVA，以将基因表达值转化为每个元基因组的富集得分。生成了相关图来测量COPB2表达与七个元基因的富集得分之间的相关性-这些证实了上述结果。先前的研究报道，浸润肿瘤的免疫细胞可能是神经胶质瘤发病和进展的关键病理生理因素。研究之间的关系COPB2经常渗入肿瘤微环境和六个免疫细胞类型，包括先天免疫细胞：嗜中性粒细胞，肿瘤相关巨噬细胞，NK细胞和髓源抑制细胞和适应性免疫细胞：CD8+T细胞和调节性T细胞。各自的免疫细胞类型的具体生物标记基因。典型相关分析表明，转录本水平TCGA数据集中COPB2与这六种免疫细胞类型的标志物基因表达呈正相关，这表明COPB2高的神经胶质瘤患者比具有CGRP的神经胶质瘤患者有更多的免疫细胞浸润。COPB2-低。
    　　 在研究中定量结果表明，与Oncomine数据库中的正常组织相比，COPB2在大多数癌症中的表达水平更高。此外，TCGA和GEO数据库进一步验证了COPB2在神经胶质瘤患者中的高表达。还获得并分析了来自TCGA的RNA测序数据。COPB2表达水平与晚期临床病理参数和较短的生存时间相关。单因素和多因素Cox分析显示COPB2可能是神经胶质瘤预后的有前途的生物标志物，而使用TCGA数据的GSEA显示，某些炎症和免疫相关途径以及癌症中的其他信号传导途径在COPB2高表达表型中差异性富集。为了进一步研究COPB2相关的炎症活动，使用七个免疫相关梅塔日内斯热图显示，COPB2转录水平与基因组的相关HCK，LCK，干扰素，STAT1，MHCI，以及MHCII，但负的IgG，标记基本上与B细胞相关。这些结果通过使用GSVA的相关图分析得到了验证。此外，观察到通过规范的相关性分析，包括天然和适应性免疫细胞在内的所有六种免疫细胞类型的COPB2表达和标记基因表达。这些结果表明COPB2在神经胶质瘤的免疫微环境中起着至关重要的作用。
    　　 在过去的十年中，测序分析已被广泛应用，以探索与疾病进展过程有关的分子机制。最近发现COPB2在各种肿瘤中的表达存在显着差异。的低表达COPB2可以下调EMT相关的蛋白N-钙粘蛋白和波形蛋白可促进乳腺肿瘤细胞的侵袭。抑制COPB2可以抑制胃癌中的RTK信号级联分子，从而导致细胞凋亡。在肺腺癌中，COPB2高患者的生存状况比COPB2差-低。在本研究中证明了胶质瘤中COPB2的过表达与晚期临床病理特征相关，并预测了较差的结局。这些发现表明，COPB2可以被认为是癌症基因治疗的有希望的靶标。胶质瘤细胞可以释放多种细胞因子，从而促进各种免疫细胞浸润到肿瘤微环境中，肿瘤不仅会募集免疫细胞，而且还会转化细胞转变为可帮助肿瘤细胞逃避免疫系统监视的表型。例如，巨噬细胞/神经胶质瘤相关的小胶质细胞倾向于聚集在肿瘤部位并产生免疫抑制性肿瘤微环境，从而促进神经胶质瘤的侵袭，生长和血管生成。本研究中的一个新颖的发现是，COPB2参与了胶质瘤的免疫微环境。在这里观察到COPB2转录水平与免疫抑制细胞类型之间的相关性，它们可能表现出免疫抑制活性并导致癌症患者不良的临床结局。但是，需要未来的实验室研究和临床试验来详尽地研究COPB2和免疫抑制细胞之间的相互作用。
    　　 近年来，免疫检查点抑制剂的使用已广泛用于治疗恶性肿瘤。一些ICI，如抗PD-1抗体，均优于传统的化疗中的临床疗效方面。但是，某些类型的恶性肿瘤，例如成胶质细胞瘤，对使用ICI的单一疗法有抵抗力。新的免疫治疗目标，迫切需要治疗神经胶质瘤。IFN-y信号传导是抗癌PD-1治疗的重要途径。在目前的研究中，观察到COPB2表达与干扰素基因组正相关。因此，尝试将抗PD-1疗法和抗COPB2疗法相结合以扩大通常单独使用的疗法的有效性是有意义的。该研究存在一些局限性：首先许多患者缺少所有变量的综合数据，单变量和多变量Cox分析中纳入的患者数量减少了。第二仅将少量健康样品用作对照，因此需要进行其他研究以平衡样品量。最后，应该进行实验室研究以阐明人脑胶质瘤中COPB2过表达的确切机制，并阐明其与不良预后和免疫调节的关系。据出国看病服务机构所知，这是第一个探讨COPB2对神经胶质瘤患者预后价值的研究。研究表明，COPB2表达在神经胶质瘤样本中上调，并且与不良结局有关。还发现COPB2可能是神经胶质瘤免疫微环境免疫调节的重要因素。因此，合在一起，COPB2可能作为神经胶质瘤的预后和免疫治疗靶标的潜在生物标志物。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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