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晚期脊索瘤患者使用伊马替尼和依维莫司
  • 　　脊索瘤是一种非常罕见的骨肉瘤，起源于颅底或脊柱。即使在对原发肿瘤进行最佳治疗后，大多数脊索瘤患者仍有局部或转移复发，无法治愈。常规脊索瘤是无反应的细胞毒性化疗。近年来，已经引入了分子疗法，但对疾病结果的影响有限。
    　　 在2010年，研究人员报道了来自22个幼稚脊索瘤的肿瘤样品的分子分析结果，显示大多数患者涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径。研究人员探讨了伊马替尼加西罗莫司对10例对伊马替尼耐药的脊索瘤患者的抗肿瘤作用，分别通过RECIST和Choi标准观察1和6部分反应。
    　　 鉴于这些初步结果，出国看病网研究人员在第2阶段试验内评估了伊马替尼加依维莫司在晚期脊索瘤患者中的活性。当肿瘤组织可用时，研究人员评估了mTOR效应子的状态并研究了其与反应的相关性。本文报道了该研究的结果。
    　　 研究人员对患有进行性晚期脊索瘤的成人进行了意大利单臂，研究者发起的2期临床研究，定义为局部晚期和不可切除或转移性病例。统计确定病理学，PDGFRB，S6或4EBP1状态。主要入选标准是脊索瘤的病理诊断，晚期疾病，进入研究前6个月由Choi集中确认的进展证据，以及东部肿瘤协作组的表现状态≤2。该研究在意大利米兰的FondazioneIRCCSIstitutoNazionaleTumori进行。机构审查委员会批准了该研究。所有患者均提供书面知情同意书
    　　 根据可用肿瘤组织的类型/数量，通过免疫组织化学或蛋白质印迹分析评估PDGFRB状态。在肿瘤组织固定在福尔马林中而不是脱钙的情况下评估免疫组织化学。有关免疫组织化学评估的更多详细信息，请参阅支持信息。
    　　 患者连续接受400mg/天伊马替尼和2.5mg/天依维莫司直至进展/毒性。在第1,8,15和28天给予依维莫司和伊马替尼血浆水平;然后在第8周和第12周;然后每3个月;并在“学习结束”访问期间。如果≥2级非血液学毒性和G≥3血液学毒性，则采用另外的药代动力学样品。依维莫司血浆水平必须保持在10至20ng/mL的范围内，并且相应地调整依维莫司的日剂量。对G≥3血液学毒性和G≥2非血液学毒性进行治疗，恢复至G≤2血液学毒性或G≤1非血液学毒性后恢复。
    　　 患者进行定期体格检查和全血细胞计数/血清化学评估。所有患者在基线时使用全身计算机断层扫描和磁共振成像或肿瘤部位的CT进行评估。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准对不良事件进行分级。根据Choi和RECIST1.1标准，在4周后，然后每2个月通过CT或MRI评估反应。对肉瘤专家放射科医师进行了所有扫描的集中审查。
    　　 描述性统计和频率列表用于总结患者和肿瘤特征。根据Choi标准，主要终点是总体反应率。研究人员施加的Choi标准作为用于胃肠道间质瘤中所定义，并将它们扩展到MRI，因为RECIST标准已经发现不足以检测与靶向治疗治疗脊索瘤的响应。
    　　 该研究具有与进行罕见疾病临床研究的挑战相关的局限性。研究人群在临床表现和先前治疗方面很小且可变。E实现了低ORR，正如伊马替尼作为单一疗法所观察到的那样，并且正式为阴性，其不支持IE作为晚期脊索瘤的一线治疗。目标的选择是基于脊索瘤中伊马替尼加西罗莫司的回顾性研究结果，其中对伊马替尼具有继发性耐药性，其中研究人员在10例中的7例中观察到ChoiPR。纳入了初治患者和使用伊马替尼预处理的患者，这可能会影响结果。
    　　 进入该研究的患者中有21％显示出Choi反应，其中包括13名伊马替尼难治的患者中的3名。这表明在脊索瘤中，向伊马替尼添加mTOR抑制剂可导致某些患者对伊马替尼的耐药性。值得注意的是，在接受伊马替尼预处理的患者中，在接受伊马替尼单药治疗时表现出初始疾病稳定性的患者中观察到了所有反应。进行一项研究仅限于之前至少在伊马替尼治疗一段时间内肿瘤生长停滞的患者，这是一项未来的假设，可以从该试验中得出。
    　　 由于与其重现性相关的所有限制，研究人员选择ChoiORR作为本研究的主要终点，基于肿瘤对脊索瘤中伊马替尼和靶因子的反应可以是无量纲的经验。尽管基于Choi标准肿瘤反应评估仍然在脊索瘤和在疾病新的响应标准的定义未决来验证，研究人员优选的彩到RECIST作为响应的标准。值得注意的是，具有肉瘤专业知识的放射科医师在研究结束时审查了所有扫描结果。
    　　 研究人员观察到中位PFS接近1年。当然，在没有对照组的情况下，必须谨慎解释中位PFS。研究人员仅允许患者在进入研究前的6个月内有进展证据。由于不同研究之间比较的所有限制，IE实现了比目前在脊索瘤中研究的其他分子药物观察到的更长的疾病控制。虽然选择偏倚不能以不受控制的研究中被排除，朝更好的PFS和OS趋势是在根据与那些谁没有比较Choi标准谁回答患者。
    　　 分子数据支持mTOR抑制剂在脊索瘤中的活性。mTOR信号通路的激活，大多数患者被确认列入本研究。在少数病例中，mTOR效应子似乎在响应患者中高度磷酸化，而在没有反应的患者中它们被磷酸化至低水平或中等水平。这些发现表明mTOR通路的激活是对IE反应的潜在预测因子。在文献中的数据还表明，依维莫司可以允许4EBP1激活的依赖于时间的招募和所得到的不完整的增殖停止可以通过试剂如伊马替尼，其中烧蚀PI3K/AKT途径，来补偿从而支持相结合的办法。研究人员的观察应该在更大的系列中得到证实，评估在开始IE之前从肿瘤获得的对冷冻和福尔马林固定，石蜡包埋样品。当患者不适合手术切除时，以及在活检是具有已知肿瘤接种风险的手术的肿瘤中，这种类型的研究在罕见疾病中具有挑战性。出于这个最后的原因，在研究人员的研究中，预处理活组织检查和用于收集用于转化研究的新材料的系列标本不是强制性程序。
    　　 在这项试验中，毒性不可忽略，43名患者中有13名因AE而最终中断治疗。这可能会影响研究的整体结果。已知口服mTOR抑制剂的药代动力学的大变化，以及治疗药物暴露与治疗结果和毒性之间的关系。遗憾的是，毒性尽管研究人员尝试定制依维莫司的剂量上的血浆水平的普遍现象。
    　　 总之，研究人员的数据不支持IE作为脊索瘤的一线治疗。在应答后进展伊马替尼的患者亚组可能受益于伊马替尼加入依维莫司，重新获得Choi反应或肿瘤生长停滞。一项可能的治疗策略是前瞻性评估脊索瘤患者在初始获益后进展伊马替尼并且有mTOR效应物高水平磷酸化的证据，可以将依维莫司加入伊马替尼，检查第一次CT/MRI结果，并继续根据Choi标准对患者进行治疗。如何在临床研究中进一步测试这种策略可能是值得怀疑的。此外，在脊索瘤临床前探索这种组合的基本原理是合理的。
 
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