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缺陷型儿童肿瘤
  • 　　自1978年首次描述以来，横纹肌瘤一直是推测和争议的源头。即使是“横纹肌瘤”的名称也反映了它们在广泛的儿科恶性肿瘤中的不确定性，该病因是基于与横纹肌肉瘤的表面形态相似而形成的，肿瘤的特征在于真正的肌发生，并且在遗传，临床上和名称上都与“菱形瘤”不同，即使在大多数形态学方面也是如此。光学显微镜下，典型的横纹肌瘤具有明显的逮捕特征：大的囊泡核具有巨大的包裹体样核仁，嗜酸性粒细胞胞质丰富，球状的胞浆内含物奇异，这使早期观察者想起横纹肌母细胞的分化，促使人们对“横纹肌”进行了命名，这在文献中就根深蒂固了。
    　　 在过去的40年中，这些肿瘤一直是许多精明的病理学家进行光学显微镜，超微结构和免疫组化分析的重点，力求更好地诊断和分类这些肿瘤。与其他罕见的小儿肿瘤一样，合作组研究促进了对横纹肌瘤的识别，这些研究涉及从广泛的机构网络中有组织地收集和研究肿瘤。国家放射肿瘤研究于1969年在放射肿瘤学家领导下建立，是最早的此类研究之一。尽管重点放在Wilms肿瘤上，但评估了所有类型的小儿肾肿瘤。NTWS的病理学家布鲁斯·贝克维斯博士首先认识到肾脏的横纹肌瘤的经典特征，因此受到赞誉。这些肿瘤由胞质丰富的多边形细胞，核仁非常突出的囊泡核和圆形的胞质透明质包裹体组成。出国看病网研究人员现在与经典横纹肌瘤相关的所有功能。
    　　 尽管光学显微镜提示横纹母细胞分化，但电子显微镜和免疫组织化学却指向不同的方向。在1981年对11种横纹肌肉瘤样变体的超微结构研究中。描述了细胞质内细胞质细丝的同心排列，没有令人信服的横纹母细胞分化的证据。用他们的话说：“由于提示横纹肌肉瘤的光学显微特征，并且为了避免肉瘤或癌的不合理称谓，出国看病网研究人员现在将该肿瘤称为肾脏的恶性“菱形瘤” 同样在1981年，肾横纹肌瘤与并存的颅内肿块之间存在关联，当时大部分被诊断为髓母细胞瘤。 这一发现提示其中一些儿童的体质遗传异常，为以后阐明横纹肌瘤易感综合征奠定了基础。
    　　 在最初描述肾脏类横纹肌瘤十一年后，发表了《国家威尔姆斯肿瘤研究》中111例病例的综合研究。这项研究证实了患者年龄年轻，这些肿瘤的预后不良以及对Wilms重点化疗的耐药性。此外，作者描述了各种形态学模式，并确认在横纹肌瘤中缺乏真正的横纹母细胞分化。随后出现了许多病例报告和小系列病例，其中在肾脏外部出现了带有横纹肌细胞的肿瘤。随着肾脏外类似肿瘤病例的积累，对新形态学模式，变体免疫组织化学特征和临床行为的描述也越来越多。一些肿瘤发生在年龄较大的患者中，而另一些似乎遵循了较弱的病程。确实，一旦病理学家开始将注意力集中在横纹肌细胞上，很明显这种细胞偶尔会出现在其他类型的肿瘤中。这些肿瘤的病因学，其生物学起源，甚至它们本身是独特的实体，还是其他肿瘤的极端形态变异，都引发了争议。在广泛的“母体肿瘤”中发现横纹肌细胞，支持了后者的观点，其中包括各种癌，肉瘤和黑素瘤。术语“复合性肾外横纹肌瘤”被开发用于解释这些肿瘤。不能被令人信服地放置在其他已知实体中的由横纹肌细胞组成的肾外肿瘤被临时描述为“具有横纹肌特征的分化差的肿瘤。” NWTS病理学家意识到这一点并发表了一系列56例肾肿瘤肾瘤，各种肾癌，肿瘤细胞瘤，淋巴瘤和横纹肌肉瘤）。
    　　 病理学不确定性在神经病理学中也很普遍，一些观察者认为带有横纹肌细胞的肿瘤只是髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤的异常形态变异。与之相反的有力证据出现在1995年，定义了中枢神经系统类横纹肌样肿瘤的特征，并最终将其确立为遗传，临床和免疫组化方面不同的实体。尽管在许多方面与肾脏的横纹肌瘤相似，但这些肿瘤中有一小部分表现出不同的间质或上皮分化的组织学或免疫组织化学特征，这促使人们对“非典型的类畸胎、类胡萝卜瘤”或AT进行了命名。AT与髓母细胞瘤有所不同，因为它们具有多表型免疫特征以及一致的22号染色体异常。将一系列横纹肌瘤细胞系中破坏的22q11.2基因座定位于hSNF5 基因座），并确定这些肿瘤是独特的生物学实体。几乎同时，鉴定出具有SMARCB1体质突变，易患多发性横纹肌瘤以及其他肿瘤的患者，因此开始探索RTPS的遗传学。
    　　 在2004年，确定了SMARCB1蛋白质的免疫组化是诊断横纹肌瘤的一种敏感且相当特异的工具，无论它们是肾脏，肾外或中枢神经系统内。通过SMARCB1免疫临床实践的是迅速的，并且随着更多的肿瘤染色，很明显的是，虽然灵敏度保持强劲，其他一些肿瘤也表现无或弱染色SMARCB1。这些肿瘤中的一些似乎与横纹肌瘤密切相关，而另一些在外观和行为上却明显不同。尽管横纹肌瘤几乎都具有SMARCB1的突变或缺失基因，其他一些显示出SMARCB1免疫染色完全或部分丧失的肿瘤并不一定是这种情况。在以下各节中详细讨论的分子理解方面的进展有助于解决这种差异。由于SMARCB1免疫组织化学现已成为横纹肌瘤诊断的基石，因此对于诊断性病理学家来说，了解广泛的儿童期SMARCB1缺陷型肿瘤至关重要，并且能够区分它们，临床行为和治疗上的差异。本文是对小儿SMARCB1缺陷型肿瘤的临床，组织学和免疫组化特征的综述，着重于可能有助于达成正确诊断的鉴别诊断要点，重点是对诊断最有用的分子遗传学特征。
    　　 颅外恶性横纹肌样瘤是典型的SMARCB1缺陷型肿瘤，尽管最初在肾脏中有描述，但此后几乎在人体的所有部位都有报道，包括软组织和内脏。由于肾脏和肾外MRT的病理特征相同。MRT主要发生在3岁以下的儿童中，尽管偶尔会折磨年龄较大的患者。能够广泛转移的高度侵袭性肿瘤，3年无事件生存率在31％至38％之间，而5年总生存率在15％至36％之间。目前还没有确定的标准治疗，这可能与病例数少，而这些肿瘤的历史分层取决于起源部位。诊断时的年轻年龄是唯一一致的不良预后因素。已有先天性案例广泛传播并迅速发展。先天性皮肤“神经血管错构瘤，”在温和的梭形细胞具有可能神经特征的背景的毛细血管增殖的组成已经在婴儿MRT发展相关联。
    　　 大多数横纹肌瘤由无图案的多面性多角形细胞片组成，背景坏死程度不同。有时，肿瘤可能具有由纤维间隔形成的巢状图案，并且在中枢性错开的情况下，可能使人联想起肺泡横纹肌肉瘤。其他肿瘤可能更硬化，有些肿瘤由散布在粘液基地面物质中的细胞组成。这种外观可以模仿脊索瘤。异源元素是不寻常的。在细胞学上，一个关键特征是“ rhabdoid”细胞，该细胞大而上皮，具有一个偏心放置的囊泡核，其中包含非常大的内含物样核仁。细胞质趋于丰富和嗜酸性，核周苍白，球形。在一个给定的肿瘤中，此类经典的“菱形”细胞的数量可能相差很大，并且每个肿瘤之间的相差很大。一些MRT几乎完全由这些单元组成，一些MRT很少，有些可能根本没有。许多MRT由上皮样细胞组成，而没有可见的胞质内含物，并混有数量更多的经典横纹肌样细胞。一个更一致的特征是突出的核仁的存在。有丝分裂的活性通常很高，非典型的有丝分裂可能很多。一些MRT由较小的细胞组成，在组织学上与尤因肉瘤。因此，在未分化的肿瘤中缺乏经典的“菱形”细胞并不能排除发生MRT的可能性，尤其是在小型活检样品中。大多数捷运车由多边形单元组成；但是，有些可能会出现轻微刺伤。
    　　 尽管基于苏木精和曙红形态在许多情况下都可以强烈怀疑MRT的诊断，但几乎在所有情况下都必须进行确认性免疫组织化学检查，正如本综述前面所述，SMARCB1是诊断检查中最关键的染色。MRT显示完全没有核SMARCB1染色。由于SMARCB1通常在所有哺乳动物有核细胞中表达，因此肿瘤内炎性和血管内皮细胞可作为现成的内部对照。大多数MRT还表现出多表型免疫特征，并具有神经，间充质和上皮标记物的表达。几乎所有的蛋白都表达波形蛋白，大多数表达EMA和广谱细胞角蛋白。神经元特异性烯醇化酶，突触素，神经胶质原纤维酸性蛋白和平滑肌肌动蛋白的表达可能不同。结蛋白和CD34很少表达。作为尤因肉瘤的潜在混淆源，超过一半的MRT表现为膜周CD99染色。面对局灶性或弥漫性横纹肌样细胞学检查而具有SMARCB1核保留的肿瘤属于“复合”横纹肌样瘤的范畴，罕见的例外是缺乏其他SWF复杂成分的肿瘤，本文将在后面进行讨论。在癌，肉瘤，黑素瘤和神经胶质或脑膜肿瘤中可以看到局灶性横纹肌样形态。在明智地应用免疫组织化学和分子诊断后，大多数所谓的复合性横纹肌瘤可被归类为其他诊断类别。在这些情况下，横纹肌样形态可能是与原发性SMARCB1丢失无关的变性退变变化形态的顶点，可能预示着更具侵略性的临床行为。
    　　 组织学上经典的横纹肌样细胞的电子显微镜检查揭示了中间丝和大核仁的突出胞质螺纹。不存在骨骼肌，上皮或周围神经鞘细胞分化的特征。大多数MRT超微结构研究是在阐明SMARCB1在MRT 中的作用之前进行的，因此，许多早期病例系列由真正的MRT和复合MRT组成。对于SMARCB1突变的MRT，没有特定的超微结构特征。尽管在许多情况下可以通过光学显微镜和免疫组织化学来确定MRT的诊断，但是分子遗传学研究是诊断检查的推荐部分。一个原因是实体间SMARCB1丢失的分子机制不同，另一个原因是其他肿瘤也可能缺乏SMARCB1染色。最后，MRT的诊断应始终提示对RTPS进行分子检测。与大多数其他恶性肿瘤相比，考虑到MRT的高度侵袭性，这些肿瘤的基因组相当简单，除了SMARCB1失活外，其复发突变率极低。绝大多数的MRTs表现出双等位基因SMARCB1失活，导致表达完全丧失，极少数例外似乎是SMARCA4丧失。潜在的致病性突变包括全基因缺失，大和小的基因内缺失以及无义和剪接位点突变，很少见错义突变。导致SMARCB1丢失因肿瘤起源部位而异。中枢神经系统外的大多数MRT表现出纯合的SMARCB1缺失，而中枢神经系统AT 仅有三分之一。肾外MRTs似乎比SMRTs具有复杂的缺失方式的肾脏MRTs更可能具有较小的涉及SMARCB1基因座的缺失，这通常是由于不平衡的转运所致。
    　　 脊索瘤是颅底和脊柱的恶性肿瘤，被认为是由脊索残余产生的。它们主要是在成人中生长缓慢的肿瘤，通常起源于儿童的子宫颈和蝶枕区。小儿脊索瘤通常表现为侵略性，并且可能具有非典型的组织学特征，包括有丝分裂活动增加，细胞学上的非典型性增加和细胞增多。尽管典型脊索瘤显示出SMARCB1的保留，但分化差的变种显示出SMARCB1的丢失。由于分化差的脊索瘤始终表达核胸膜上皮瘤，这是脊索衍生的相当特定的标记，而AT 仅很少表达，因此具有SMARCB1缺失的分化差的脊索瘤不太可能真正是AT 。与AT相比，脊索瘤中SMARCB1表达的丧失更常见于缺失而不是点突变。在显微镜下，分化差的脊索瘤被置于无图案的薄片或中型到大型上皮样细胞的形成不良的结节中，它们可能具有可变的横纹肌特征。可能存在细胞质空泡，但通常不明显，坏死和有丝分裂活性很常见。核可能是多形的，核仁突出。与典型的脊索瘤相比，具有较少的浆状模式，具有增加的细胞性和减少的类胶质背景。除腕毛瘤外，低分化脊索瘤还表达广谱细胞角蛋白，EMA，S100和波形蛋白。大多数显示出SMARCB1核丢失。因此，Brachyury阳性是区分低分化脊索瘤与MRT或AT和其他SMARCB1缺陷模拟物的关键因素。
    　　 在成年人中，肌上皮肿瘤通常发生在唾液腺中，并且通常是良性的，唾液腺的多形性腺瘤代表了在一般病理学实践中最著名的肌上皮肿瘤。相比之下，小儿肌上皮肿瘤很少见，常出现在四肢和躯干的软组织中，并且可能具有侵略性，在一系列文献中，恶性率高达65％。转移部位包括肺，淋巴结，软组织，脑，皮肤和骨骼。恶性肌上皮肿瘤被称为肌上皮癌，这些恶性肿瘤中的一部分表现出SMARCB1蛋白的免疫组化损失。小儿病例的SMARCB1表达缺失比成人病例更为频繁，因此将其纳入本评价。肌上皮癌和MRT之间存在大量的组织学和免疫组化重叠，可能归因于该肿瘤的预后不良可能部分归因于某些早期系列中纳入的MRT和其他SMARCB1缺陷型肿瘤。SMARCB1丢失似乎不是良性肌上皮瘤的特征。
    　　 鉴于它们的稀有性，异质的组织学外观和可变的免疫组织化学染色模式，小儿肌上皮癌可能是重大的诊断挑战。大多数动物的特征在于混合的生长方式和可变的细胞学特征。肿瘤通常具有多结节性结构模式，最常出现的是上皮样细胞，具有中度到重度的核非典型性，囊泡核，突出的核仁和丰富的嗜酸性细胞质。其他肌上皮细胞类型也普遍存在。有丝分裂数字可能很频繁。坏死很少见于良性肌上皮瘤，但常存在于肌上皮癌中。肿瘤细胞可以放置在小梁，固体薄片和巢中，并且肿瘤细胞也可以纺成梭形或圆形。可能存在空泡的细胞，在阐明肌上皮瘤之前的较早文献中，具有这种主要特征的肿瘤被称为脊索瘤。肌上皮癌通常具有粘液样到透明质化的背景，并且可能存在异源间充质成分，例如软骨，骨骼和脂肪，以及导管分化的灶。坦率的肉瘤区域很少见。
    　　 肌上皮癌的免疫组织化学标志是上皮标志物和S100的共表达。超过90％的人会表达广谱的细胞角蛋白，而EMA的表达则不太常见，在报道的系列中频率有相当大的变化，范围从19％到66％。大约一半会表达GFAP，而肌源性标志物的表达也可能有很大差异。多数人会被钙皂素染色，尽管微弱，并且文献报道CD10，平滑肌肌动蛋白和肌肉特异性肌动蛋白的结果差异很大。测试的大多数病例都缺乏结蛋白染色。看不到弥漫性膜CD99染色。如前所述，SMARCB1的丢失常在儿童时期发生。大约45％的软组织和骨骼肌上皮肿瘤融合了涉及EWSR1的融合蛋白。 包括ZNF444，PBX1，KLF17，POU5F1和PBX3。FUS可以替代EWSR1的易位伙伴。POU5F1易位可能与具有清晰细胞质的巢状上皮样细胞的模式相关，而PBX1易位可能与埋在硬化背景中的纺锤体细胞相关。在最近对EWSR1易位阴性的肌上皮癌伴SMARCB1丢失的研究中表达，五分之三表明纯合的SMARCB1缺失，这表明SMARCB1基因异常可能是这些肿瘤中EWSR1易位的另一种致瘤机制。所有这三种肿瘤均具有横纹肌细胞形态学的病灶区域。
    　　 肌上皮癌也应与骨骼外黏液样软骨肉瘤区分开，因为这两个实体具有相似的组织学特征，都可以携带EWSR1基因易位，上皮标记物的免疫组织化学特征和S100阳性可能重叠。尽管EMCS主要是成人肿瘤，但已在儿童中描述。如何区分这两个问题可以通过分子方法来解决，因为不像肌上皮癌，几乎EMCS的所有情况下，有一个NR4A3基因重排可以通过FISH来询问。大多数情况下， NR4A3与EWSR1融合。的其他融合伙伴EMCS中描述的NR4A3包括TAF15，TCF12和TFG。尽管一项研究中有4例ECMS对SMARCB1失去了反应性，但尚不清楚是否应将ECMS列为SMARCB1缺陷型肿瘤，因为这4例缺乏NR4A3的重排。在最近的EMCS研究中，SMARCB1在5例具有横纹肌样形态特征的病例中被免疫组化保留，这进一步怀疑具有横纹样特征的ECMS确实是SMARCB1缺陷型肿瘤。
    　　 大约三分之一的MRT发生在种系SMARCB1突变的患者中。少数MRT患者带有种系SMARCA4突变。大多数SMARCB1种系突变代表新事件。但是，这些突变可以以自体显性方式在结构上遗传，从而使家族成员更容易发展MRT。根据在线孟德尔男性遗传分类，类型1 RTPS涉及结构性SMARCB1突变，类型2 RTPS涉及结构性SMARCA4突变。类型1 RTPS占RTPS的98％以上，而类型2 RTPS极为罕见。 MRT或其他RTPS频谱肿瘤的发展将在肿瘤的野生型等位基因失去杂合性或体细胞突变而影响其他SMARCB1等位基因的“第二次袭击”之后发生。除了MRT，种系SMARCB1突变的携带者还发展了神经鞘瘤，MPNST，CRINET和脑膜瘤。携带者SMARCA4突变开发的MRT，ATRTs和高钙血症类型的卵巢小细胞癌。尽管功能丧失的突变是RTPS中大多数恶性肿瘤形成的基础，但错义突变也可能发生，并与罕见的发育综合征相关，很少与肿瘤形成有关。
    　　 建议所有患有MRT和其他RTPS频谱肿瘤的患者，除进行体细胞肿瘤分子测试外，还要进行种系突变测试。如果存在种系突变，患者的父母也应接受类似的检查。阴性结果将推断患者的种系突变是从头开始的，而不是遗传的。但是，如果发现遗传的种系突变，则应考虑对其他亲属的筛查，并开始针对RTPS频谱肿瘤的遗传咨询和携带者监视。考虑到对患者及其患者家庭的影响，诊断病理学家的作用应超越提供组织诊断的范围。确保对组织进行分类以优化形态学诊断和分子遗传学检测至关重要。但除此之外，可能是病理学家首先提出了RTPS的可能性。现在，可以在福尔马林固定的石蜡包埋组织或冷冻组织上进行体细胞肿瘤检测，并可以对原发肿瘤切除的外周血或正常组织进行种系突变检测。
    　　 自40年前首次描述肾脏类横纹肌瘤以来，对SMARCB1缺陷型肿瘤病理学的了解呈指数增长。随着可靠的SMARCB1免疫组织化学染色剂的广泛采用，儿科SMARCB1的光谱不足的肿瘤已经从横纹肌肉瘤和恶性AT 扩展到包括CRINET，RMC，ES，MPNST的子集，神经鞘瘤，脊索瘤，肌上皮癌，鼻窦癌和滑膜肉瘤。这些肿瘤具有广泛不同的临床行为，在大多数情况下，使用结合了组织病理学，免疫组织化学和分子诊断的多峰方法可以对肿瘤进行正确分类。除了建立诊断之外，病理学家还可以在促进对患者及其患者家庭进行横纹肌瘤易感综合症检测方面发挥关键作用。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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