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miR-16-5p抑制脊索瘤细胞
  • 　　脊索瘤是一种罕见的间充质组织肿瘤，占所有骨恶性肿瘤的1-4％。最近的数据表明这些肿瘤来自脊索残余。虽然脊索瘤被认为是相对低的恶性肿瘤，它具有高复发率，可以转移到附近的组织。脊索瘤对常规化疗和放疗有抵抗力，这使得手术切除成为脊索瘤最有效的治疗方法。完整的整块切除经常是不可能的，因为肿瘤的解剖位置和手术后病人都极易复发。迫切需要探索脊索瘤患者的新型治疗靶点。
    　　 微小RNA是一类高度保守的小型非编码调控RNA，长度为17-25个核苷酸，可促进信使RNA的降解或通过部分互补结合抑制其翻译，特别是3'mRNA的非翻译区。许多研究表明，miRNA的失调是肿瘤发生和发展的重要，并且可以在不同的癌症无论是癌基因或抑癌基因，包括脊索瘤作用。例如，之前的一项研究表明高表达的miR-155独立地影响脊索瘤的预后，而另一项报告显示miR-1被下调并直接靶向脊索瘤中的Slug基因。大多数miRNA在脊索瘤中的相关性和重要性仍不清楚。
    　　 出国看病网研究人员使用miRNA阵列比较了脊索瘤中miRNA与髓核样本中miRNA的表达谱，以确定哪些miRNA可能参与脊索瘤的分子发病机制。在用实时逆转录PCR定量确认样品之间的miRNA表达谱后，研究人员发现miR-16在脊索瘤中显着下调。功能分析显示miR-16的过表达抑制脊索瘤细胞增殖，侵袭和迁移。Smad3被鉴定为miR-16-5p的靶标并且在脊索瘤组织中高度表达。Smad3的敲低具有与脊索瘤细胞中miR-16-5p的过表达相似的作用。这些发现表明miR-16在脊索瘤发育中起肿瘤抑制剂的作用。收集22个脊索瘤组织和12个髓核组织，并获得所有患者的知情同意书。髓核来源于因肿瘤而接受全骶骨切除术的成年患者，研究人员从L5/S1的椎间盘获得了健康的髓核。54例石蜡包埋的病理性脊索瘤标本获医院病理科和肌肉骨骼肿瘤中心。
    　　 为了确定脊索瘤和髓核组织之间miRNA表达水平是否存在差异，研究人员分析了来自12个脊索瘤样本的miRNA，并将它们与来自12个髓核组织样本的miRNA进行了比较。使用miRNA阵列，研究人员鉴定了126个在脊索瘤组织中显着失调的miRNA，与它们在髓核中的表达相比。在这些miRNA中，102个被上调，24个被下调。选择27种miRNA用于进一步验证。在验证组中，通过qRT-PCR在包含10个脊索瘤组织样品和5个髓核样品的组中测量miR-16的浓度。与对照样品相比，miR-16-5p在脊索瘤组织样品中显着下调，与miRNA阵列结果一致。因此，研究人员专注于miR-16-5p进一步研究。
    　　 为了鉴定miR-16-5p在脊索瘤中的功能，用miR-16-5p模拟物转染U-CH1和U-CH2细胞系。进行CCK-8测定以测量miR-16-5p对细胞增殖的影响，并且与阴性对照相比，在用miR-16-5p模拟物转染的U-CH1和U-CH2细胞中观察到显着抑制细胞活力。流式细胞术表明在用miR-16-5p模拟物转染的细胞中细胞周期的G0/G1期停滞相似。这些结果共同表明miR-16-5p抑制细胞增殖。
    　　 为了直接研究miR-16-5p在肿瘤形成和体内生长中的作用，将U-CH1细胞皮下植入6周龄裸鼠中以形成异种移植模型。研究人员每周一次将10nmolmiR-16-5pagomir或agomir阴性对照注射到肿瘤块中。每7天监测肿瘤体积，并相应地绘制肿瘤的生长曲线。检查肿瘤结节的大小。miR-16-5pagomir治疗组肿瘤体积明显低于对照组。对肿瘤样品进行常规qRT-PCR和蛋白质印迹处理，结果显示miR-16-5p在miR-16-5pagomir处理组中与对照组相比显着上调。然后进行肿瘤样品的苏木精和伊红染色。这些结果表明miR-16-5p可以作为脊索瘤增殖的抑制剂。
    　　 为了进一步研究脊索瘤细胞的迁移和侵袭能力是否受miR-16-5p的影响，进行了伤口愈合和Transwell测定。miR-16-5p模拟物可显着抑制U-CH1和U-CH2细胞的迁移和侵袭。伤口愈合测定结果显示miR-16-5p模拟物抑制U-CH1和U-CH2细胞的迁移潜力，结果与上述发现一致。miR-16-5p一起可以抑制脊索瘤细胞的侵袭和迁移。研究人员进行了qRT-PCR和蛋白质印迹以进一步研究miR-16-5p表达是否影响E-钙粘蛋白，N-钙粘蛋白和波形蛋白的蛋白质表达水平。miR-16-5p的过表达显着上调E-钙粘蛋白的表达，并在U-CH1和U-CH2细胞中的mRNA和蛋白质水平下调N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达。
    　　 研究人员在54个石蜡包埋的病理性脊索瘤标本中进行IHC以鉴定脊索瘤组织中上皮间质转化标志物的表达。统计分析Smad3表达与临床病理特征之间的关系，结果显示低E-cadherin表达与周围侵袭相关;临床病理特征与N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达之间没有显着相关性。
    　　 为了研究miR-16-5p影响脊索瘤细胞的机制，研究人员使用生物信息学工具来预测其潜在的靶基因，并且Smad3被鉴定为miR-16-5p的可能靶标，因为它有miR-16-5p和Smad33'-UTR之间的互补性。荧光素酶报告基因测定以证实miR-16-5p直接结合脊索瘤细胞中Smad3的3'-UTR。结果显示miR-16-5p的过表达显着降低野生型中报告基因的荧光素酶活性，但不是突变体，表明miR-16-5p直接靶向Smad33'-UTR。通过蛋白质印迹进一步证实了效果。miR-16-5p过度表达的脊索瘤细胞中Smad3的表达显着下调。实时PCR和蛋白质印迹测量异种移植组织中的Smad3表达水平，并且在miR-16-5p过表达的异种移植组织中Smad3的表达显着下调。证明Smad3是脊索瘤细胞中miR-16-5p的直接靶标，并且miR-16-5p在转录后水平直接调节Smad3表达。
    　　 鉴定Smad3在脊索瘤组织中的表达，研究人员在54个石蜡包埋的病理性脊索瘤标本中进行了IHC，发现Smad3在脊索瘤组织中高度表达。统计分析Smad3表达与临床病理特征之间的关联，结果显示高Smad3表达与周围侵袭相关。统计分析Smad3表达与miR-16-5p表达之间的关联，结果显示高Smad3表达与低miR-16-5p表达相关。Smad3在脊索瘤细胞中的作用，研究人员将Smad3siRNA转染到U-CH1和U-CH2细胞中，通过qRT-PCR和蛋白质印迹证实了Smad3的下调。Smad3的敲低显着抑制了U-CH1和U-CH2细胞的迁移和侵袭。使用蛋白质印迹，E-cadherin，N-cadherin和vimentin的表达是否受Smad3的影响。Smad3的敲低显着上调E-cadherin的表达，并下调U-CH1和U-CH2细胞中N-钙粘蛋白和波形蛋白的表达，其作用类似于miR-的过表达。
    　　 脊索瘤是一种罕见的间充质组织肿瘤，恶性程度低。它具有高复发率，并且在晚期阶段经常导致局部侵袭和远处转移。由于肿瘤的复杂解剖位置，通过手术根除是困难的，患者在手术后易于复发。脊索瘤是对常规化疗和放射疗法，这使得研究的详细分子机制的脊索瘤进展和探索迫切需要的患者的新的治疗靶标抗性。它很少见且研究工具非常有限，因此很少发表脊索瘤的分子和功能研究。越来越多的证据表明，异常表达的miRNA发挥多种癌症类型，包括脊索瘤的发展至关重要的作用。异常表达的miRNA可能会影响人类脊索瘤的进展。miR-1，miR-31和miR-663A可能充当脊索瘤肿瘤抑制的miRNA。
    　　 miRNA阵列分析以筛选脊索瘤样本中差异表达的miRNA，发现与脊髓样本中的miR-16-5p相比，miR-16-5p在脊索瘤样本中显着下调，这意味着miR-16-5p可能作为肿瘤抑制因子起作用。研究miR-16-5p在脊索瘤中的特异功能，脊索瘤细胞中过miR-16-5p，发现细胞增殖，侵袭和迁移受到显着抑制，并与E-cadherin的表达上调和下调表达相关。N-钙粘蛋白和波形蛋白。使用U-CH1细胞系，研究人员在裸鼠中构建了人类脊索瘤细胞的异种移植模型，其在脊索瘤研究中很少使用，并且发现miR-16-5p的过表达可以抑制体内肿瘤生长。为了探索miR-16-5p影响脊索瘤细胞的机制，使用生物信息学工具，Smad3被鉴定为miR-16-5p的潜在靶标。使用荧光素酶报告基因测定，研究人员证实Smad3是脊索瘤细胞中miR-16-5p的直接靶标，miR-16-5p在转录后水平直接调节Smad3。Smad3在脊索瘤组织中高表达并且与周围侵袭相关，研究表明Smad3的敲低与脊索瘤细胞中miR-16-5p的过表达具有相同的效果。通过靶向Smad3证明了miR-16-5p在脊索瘤进展中的肿瘤抑制作用，这可以为脊索瘤治疗提供有希望的预后和治疗策略。
    　　 作为高度保守的miRNA，miR-16在许多类型的癌症中经常被删除或下调，包括慢性淋巴细胞白血病，前列腺癌，肝细胞癌，乳腺癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌，垂体腺瘤和多发性骨髓瘤。miR-16通常被认为是关键的肿瘤抑制性miRNA，并且许多研究表明miR-16可通过靶向B-来调节细胞周期，抑制细胞增殖，减弱细胞侵袭，促进细胞凋亡和抑制肿瘤发生。细胞淋巴瘤2（Bcl-2），CCND1，CCND3，CCNE1，CDK6和WNT3A各种癌症。还没有关于其在脊索瘤中作用的报道，首次证明了miR-16-5p在脊索瘤中的肿瘤抑制作用。
    　　 作为转化生长因子-B信号通路中的主要细胞内介质，Smad3在许多癌症的进展中起重要作用。例如，Smad3在胶质母细胞瘤肿瘤中下调并且充当增殖抑制剂。越来越多的报告表明，Smad3蛋白可以通过EMT在各种癌症中，如肺腺癌，前列腺癌和胰腺导管腺癌促进侵袭和转移。与肌肉相比，脊索瘤中Smad3的表达上调。Smad3的敲除抑制了脊索瘤细胞的迁移和侵袭，伴随着E-钙粘蛋白的上调和N-钙粘蛋白和波形蛋白的下调，表明Smad3可能通过促进EMT参与晚期脊索瘤的转移。
    　　 研究人员的研究结果通过靶向Smad3证实了miR-16-5p在脊索瘤进展中的肿瘤抑制作用，Smad3提供了对脊索瘤分子机制的新见解，并可能为脊索瘤治疗提供可能的治疗策略。需要更多的研究来了解脊索瘤的确切分子机制。
 
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海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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