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精准医学时代的质子束治疗癌症
  • 　　精确放射治疗可以准确地将肿瘤剂量递送到肿瘤上并且对周围正常组织和器官几乎没有辐射，从而最大程度地控制肿瘤并最大限度地降低毒性。质子束治疗提供了优越的剂量分布，并且具有超过光子束治疗的剂量学优势。最初，质子束治疗的临床实践和研究主要集中在眼部肿瘤，颅底，椎旁瘤以及不能切除的肉瘤，这些肉瘤在光子放射治疗时反应不佳。由于通过减少对正常组织的剂量来减少不需要的副作用，因此它被广泛认为是再照射和儿科的理想模式。PBT的应用在世界范围内迅速增加，并逐渐扩大用于治疗各种恶性肿瘤。迄今为止，PBT在临床环境中的作用仍存在争议，其应用存在相当大的挑战。我们系统地回顾了PBT的最新进展以及精准医学时代患者治疗的挑战。
    　　 放射疗法是恶性肿瘤的既定治疗方式。光子束疗法是临床应用中最广泛使用的。强度调制光子放射治疗是在20世纪90年代中期引入的，它使光子放射治疗取得了巨大的飞跃。随着IMRT的发展，它被认为是许多恶性肿瘤的治疗的先进和标准。虽然IMRT技术通常可以提供比传统RT模式更保形的剂量分布，但是有必要改善肿瘤控制和总体存活，并降低RT毒性。众所周知，质子束的优势在于其深度-剂量曲线的物理特性，在组织中明确定义的深度处具有剂量峰值。对于相对较浅的肿瘤，与光子深度-剂量曲线不同，显示随着组织深度的增加，能量沉积呈指数减少，布拉格峰允许在该范围的末端快速下降辐射剂量并且急剧的侧向剂量下降-关闭目标区域中每个质子束的最大能量沉积，并且周围几乎没有能量。因此，质子束治疗有效地允许向肿瘤细胞递送高辐射剂量并且向正常细胞递送非常低或零剂量，这被认为是治疗恶性疾病的理想治疗方式，尤其是对于处于危险中的器官毒性较小。
    　　 使用加速器产生的质子束来治疗患有深部肿瘤的患者。第一位患有乳腺癌的患者在伯克利辐射实验室进行垂体质子辐射治疗。1961年，质子开始用于哈佛回旋加速器实验室的临床治疗。PBT的临床实践和研究仅关注临界结构附近的肿瘤或对光子放射治疗反应差的肿瘤，例如眼部肿瘤，颅底肿瘤，椎旁瘤和无法切除的肉瘤。在接下来的60年里，随着技术的广泛发展，PBT的应用逐渐扩展到各种肿瘤。尽管越来越多的证据表明PBT在临床经验中的优势，但PBT并非始终适用于所有病例。了解质子的益处和局限以及肿瘤的生物学和行为非常重要。在这篇综述中，我们总结了PBT的最新进展和临床应用。我们还考虑了精准医学时代治疗优化的挑战。
    　　 质子对光子的剂量学优势已经确定。质子束的潜在优势是否会显着转化为患者的临床益处？360°旋转门架和强度调制质子治疗等先进技术能否进一步降低毒性和改善临床结果？迄今为止，没有足够的证据来回答这些问题，因为在大多数已发表的研究中有一小部分患者，以及质子和光子放疗之间比较的有限前瞻性数据。
    　　 再次照射可以提供长期疾病控制的最佳机会，甚至可以治疗真正经历局部和区域复发并且不会发生远处转移的患者。PBT的物理特性特别适用于头部和颈部癌症，胸部癌症和肝癌中的再辐射。
    　　 因为更多患有非小细胞肺癌的患者具有更好的存活率，所以在先前照射的区域或邻近区域中可以更频繁地发生复发。早期发表的研究探讨了质子束再照射对复发性NSCLC患者的作用，大多数研究侧重于总剂量较低的姑息意图。PBT对局部复发性NSCLC的安全性/可行性在一项多中心前瞻性研究中。超过90％的患者完成了再照射疗程。中位剂量为66.6Gy，局部区域控制为75％，1年和2年OS率分别为59％和43％，PFS分别为58％和38％。24名患者发生≥3级急性和晚期毒性。6名患者经历了5级毒性反应。在该研究中，质子计划主要是双散射或均匀扫描;只有10.6％是IMPT技术，与PSPT相比，它可以使食管区域和心脏更好，毒性更低。一项对27例胸部恶性肿瘤再次放射患者的回顾性分析，采用IMPT技术提供更高剂量的放射。22名患者接受NSCLC治疗。令人满意的结果显示，接受剂量≥66Gy的患者1年自由率局部衰竭增加，LRF和PFS经历了3级晚期肺毒性。这些研究表明，PBT可以为复发的NSCLC患者提供益处，尤其是纵隔转移性淋巴结，并允许更多患者接受明确的同步放化疗。
    　　 已经评估了重复PBT用于肝内复发或转移的可行性和有效性。在83例接受确诊重复PBT的肝癌患者中，整个组的5年生存率接近50％，没有患者有放射性肝病。对于再次照射，选择具有肿瘤体积和位置的适当患者是至关重要的。
    　　 随着PBT治疗儿童的更多数据，2017年美国放射肿瘤学会采用的质子束模型政策支持患有实体肿瘤的儿童的PBT，现在它已成为许多儿童肿瘤学组协议的一种选择。许多研究证实了PBT在儿科癌症中的可行性，并且与光子疗法相比取得了很好的效果。PBT的优点在于颅脑照射。一项II期临床研究报告了59例患有髓母细胞瘤的患者的长期PBT结果。患者接受化疗，中位颅脑照射剂量为23.4Gy，然后加强剂量为54Gy。严重听力损失的5年累积发生率为16％。心脏，肺和消化道副作用无后期毒性，未发生第二原发肿瘤，明显优于光子治疗;值得注意的发现是，使用PBT的患者的智商下降速度比使用光子治疗的患者慢。PFS和OS在5年时的比率分别为80％和83％。一些研究报道PBT已被用于治疗视网膜母细胞瘤，这是一种常见的儿科眼内肿瘤。PBT视网膜母细胞瘤的长期预后。在随访8年时，没有患者死于视网膜母细胞瘤或发生转移。60个受照射的肿瘤中的11个被去核，主要是由于肿瘤进展。12只眼发生眼部并发症需要干预，主要包括白内障，放射性视网膜病变，青光眼和新生血管。各种其他儿科癌症包括脊索瘤和软骨肉瘤，室管膜瘤，颅咽管瘤，低级别胶质瘤，非典型畸胎瘤横纹肌瘤和尤文肉瘤用PBT治疗，其在成人中相似，导致可接受的毒性并显示出与常规放疗相似的存活结果。
    　　 随着儿科癌症存活期的延长，放射治疗的晚期反应受到越来越多的关注。越来越多的证据表明，PBT为儿科患者提供健康结果，包括辐射相关的晚期内分泌功能障碍，认知能力和生活质量。比较了质子和光子照射后激素水平的长期临床数据。结果显示，与光子疗法相比，PBT与甲状腺功能减退，性激素缺乏和任何内分泌替代疗法的需求降低相关，但生长激素缺乏，肾上腺皮质功能不全或性早熟的发生率没有显着差异。评估了60例小儿中枢神经系统肿瘤患者PBT后的认知功能，包括成神经管细胞瘤，胶质瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤和其他脑肿瘤。在2。5年的随访期间，平均处理速度标准评分显着下降，尤其是年轻患者。认知结果与接受光子RT的患者的公布结果相比是有利的。在一项大型前瞻性研究中，与光子RT相比，用PBT治疗的脑肿瘤患儿的长期健康相关生活质量结果有所改善。使用笔形射线散射治疗的横纹肌肉瘤儿童的生活质量令人鼓舞。PBT似乎提供了第二原发性肿瘤的低风险，这对于接受RT治疗的儿科患者来说是一个非常重要的问题。儿童处于生长发育期，对放射线敏感度高，儿科患者通常有较长的生存时间。如上所述，在II期临床研究中，患者在7年随访期间未发生第二原发肿瘤，而荟萃分析显示10年第二肿瘤和第二恶性肿瘤光子治疗后的发病率分别为6.1％和3.7％。比较光子治疗和PBT治疗的视网膜母细胞瘤患者的二次恶性风险。光子治疗组中位随访13.1岁，PBT组中位随访时间为6.9岁，光子治疗组10年内第二次恶性肿瘤的累积发生率明显高于光子治疗组。PBT组。儿童PBT的一个重要挑战是麻醉，因为需要精确治疗。为确保治疗期间的重复精度，大多数儿童需要麻醉，这可能会增加相关风险。
    　　 PBT为成人神经系统肿瘤提供了另一种可用的RT方式，可能更好地保护周围的正常脑组织。一些前瞻性研究评估了PBT治疗低级别疾病患者的胶质瘤或脑膜瘤的益处，这些患者通常年轻，通常患有该疾病。质子治疗方案接受54Gy治疗的低级别胶质瘤或脑膜瘤患者的急性毒性。在23名入组患者中，只有1名患者在治疗和随访期间出现3级疲劳，仅3名患者在治疗访视第3周时出现3级头痛。没有观察到≥3级急性毒性谁收到PBT50.4戈瑞54戈瑞58名LGG患者多机构的前瞻性研究。20名LGG患者使用PBT输送54Gy剂量的结果。PFS和OS在5年时的比率分别为40％和84％。未发生4级或5级急性和晚期副作用。所有患者的神经认知状态均保持稳定或略有改善;6名患者出现激素缺乏症，生活质量没有显着下降。PBT的副作用在临床实践中是温和的。世界卫生组织非典型脑膜瘤患者的PBT结果。22名患者接受63Gy的中位剂量。中位随访时间为39个月，LC的5年估计值为71.1％，RT剂量大于60Gy后为87.5％，而≤60Gy为50.0％。数据显示，用于脑膜瘤的PBT实现了有利的肿瘤控制。对于与重要器官部分相邻的脑膜瘤，可以对PBT进行大分割以更好地控制肿瘤，这具有潜在的优势。利用IMPT治疗170例患者的颅内脑膜瘤，其中155例位于颅底，报告10年PFS率为85％，6例垂体功能障碍患者，5例有放射性坏死征象。位于前颅窝的肿瘤显着增加了并发症的风险。
    　　 脊索瘤和软骨肉瘤的首选治疗方法是手术。然而，起源于颅底的脊索瘤和软骨肉瘤难以完全切除，因为其位置接近颅神经和血管。为了实现更好的局部控制，辐射剂量应大于74Gy。由于肿瘤周围结构的剂量限制，例如脑干，颞叶和视神经，光子疗法的治疗效果不令人满意，并且光子疗法不能激发肿瘤的辐射剂量。PBT可以增加肿瘤剂量并且可以更好地保护正常组织。数十年来，PBT已被用于治疗放射抗性脊索瘤和软骨肉瘤。低级别软骨肉瘤患者的长期生存期通常优于PBT脊索瘤患者，甚至可达到治愈效果。在77例颅底软骨肉瘤患者中使用PBS。中位剂量为70Gy，8年的精算LC和OS率分别为89.7％和93.5％。?用PBS治疗的颅底低度软骨肉瘤和脊索瘤患者的长期结果。7年生存活动率分别为70.9％和93.6％，7年生存活动率分别为72.9％和94.1％。PBS对脊索瘤和软骨肉瘤的毒性很轻微，包括视神经损伤，脑坏死，脊髓坏死和听力丧失。最近的一项荟萃分析比较了PBT和光子治疗脊索瘤的有效性。估计10年的PBT组OS率达到60％，明显高于常规光子疗法和SRT。单独使用PBT或结合光子疗法治疗的159例软骨肉瘤患者的结果。中位剂量为70.2Gy，中位随访时间为77个月，10年时的LC和OS率分别为93.5％和87％。16名患者死亡，13名并发疾病，3名疾病进展。毒性和剂量之间没有显着的相关性。脊髓坏死是严重的副作用，已经表明64Gy的剂量限制作为表面脊髓相对体积2％和中枢脊髓54Gy的相对体积似乎是安全的并且适合临床使用。质子已被用于治疗功能性垂体腺瘤，但数据迄今为止非常有限。
    　　 出国看病网发现越来越多地应用PBT来治疗恶性肿瘤患者是安全，精确和有效的，具有耐受性毒性，尽管需要巨大的成本和建筑工地来安装和维护PBT治疗，但仍在扩大临床应用范围。在过去十年中，质子设施在全球范围内分布最广。截至2018年8月，世界上约有70个质子中心在运行，45个正在建设中;超过140,000例患者已经由PBT处理。截至2017年11月13日，大约有300项PBT临床试验正在进行中。评估PBT价值的已发表研究至少有三个局限性。首先，大多数研究是回顾性分析。其次，前瞻性研究的样本很少。最后，PBT与传统RT之间的比较数据有限。使用现代技术的进一步前瞻性试验应该更有价值，以确认质子的优势是否可以转化为HNC临床结果和晚期效应的益处。
    　　 质子计划系统和设施先进，这使得PBT随着时间的推移越来越精确。目标体积通常大于布拉格峰所覆盖的高剂量。需要扩散布拉格峰以确保靶中的每个组织元素接受相同量的剂量。在早期，主要由PSPT提供的剂量使用光束双散射和范围调制技术。为了避免侧向和远端肿瘤中的正常组织，通常需要孔径和范围补偿器。散射技术的缺点包括扩散的横向半影，二次粒子，例如中子，来自散射，并且需要用于每个治疗领域的多个硬件。随着计算机和技术的发展，主动扫描技术名为IMPT，包括强度调制扫描，PBS和点扫描，可以克服散射系统的缺点，获得更好的剂量一致性，并减少整体非目标剂量。主动扫描技术对器官运动和变化非常敏感，因为它将剂量顺序地递送到目标的不同部分。因此，要求准确确定GTV和OAR的边界，运动和变化。同时，带质子的设备随着时间的推移更加先进，这对精密PBT也非常重要。在最早的质子设施中，光束固定在1到2个方向上。在某种程度上，固定光束，光束能量和场尺寸的限制反过来限制了质子的优势。
    　　 为了充分利用深度剂量益处，更重要的是尽可能准确地定义质子束的范围。患者的范围不确定性主要来自CT成像和校准，CT分辨率和CTHounsfield单位到相对停止功率转换。为了提高质子束范围的精度，可以使用更先进的设备，包括模拟MRI，双能CT和质子CT。目前的单能CT导致质子范围相关的不确定性约为3％。为了确保目标接收处方剂量，应包括范围不确定性，这将导致目标周围的正常组织接收更多的辐射剂量。最近，研究集中在减少范围不确定性和提高其准确性，并且建议将双能CT用于质子治疗。先前的研究已经报道双能CT可能改善从CTHU到RSP的转换，这可以将软组织中质子束范围不确定性降低0.4％，并将RSP不确定性从1.59％降低到0。94，95]。然而，双能CT仅减少了由CTHU转换为RSP而产生的不确定性，但无法消除它。一些研究表明质子CT，其成像特征基于质子的线性阻止能力，避免了将x-CTHU值映射到RSP的不确定性。基于蒙特卡罗比较验证了质子CT的益处。有研究表明，质子CT具有胜过精度与双能量CT达到的电位。质子CT的另一个潜在优势是它需要更少的剂量才能获得相同质量的图像。这种质子CT装置目前仍处于开发阶段，尚未在临床环境中使用。
    　　 在治疗计划系统中精确计算剂量是一项巨大的挑战。主要有两种计算剂量的方法：分析算法和蒙特卡罗方法。蒙特卡罗方法的精确计算剂量远高于前者，这是目前常用的方法。以前的研究分析了质子治疗中分析算法和蒙特卡罗剂量计算之间的差异。分析算法不能精确预测范围退化的影响，因为它对复杂的几何形状和密度变化不太敏感。该研究将蒙特卡罗剂量与基于525名患者的分析剂量计算进行了比较，发现该分析方法高估了肿瘤靶点的剂量近10％;一些OAR的剂量可能被低估约10Gy。它有可能增加一些毒性。应采用蒙特卡罗算法精确计算剂量，以提高目标覆盖率，并将OAR用于PBT。目前，只有少数质子中心使用蒙特卡罗算法。计算剂量需要更多时间，这限制了临床应用的应用。随着计算机的发展，蒙特卡罗计算所需的时间将会少得多。
    　　 质子的剂量学优势导致有限范围，很少或没有出口剂量和较小体积的待照射的正常组织。利用PBT的精确度变得越来越重要。技术进步使得精确PBT将变得广泛可用，并且它可能是未来癌症治疗中的主要应用。PBT的优化，质子束与化疗，靶向治疗，生物治疗或免疫疗法的适当整合将进一步使患有侵袭性肿瘤的患者受益，提供优异的存活率和较低的毒性。
 
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海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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