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脊索瘤是相对常见的恶性骨肿瘤
  • 　　脊索瘤是相对常见的恶性骨肿瘤，由沿颅骨轴的脊索残余产生，通常累及锁骨和骨。脊索瘤组成最常见的原发性恶性骨骨肉瘤，软骨肉瘤，尤因和肉瘤肿瘤后。大多数脊索瘤都发生在成年人中，其发病率在十年中最高，<5％发生在20岁以下的患者中。儿科脊索瘤示出了用于颅区域偏爱并且可以表现出增加的细胞构成，固体生长，细胞非典型，和增加的有丝分裂活性。基于这些组织学特征，与典型脊索瘤的低细胞性，磷状细胞学和粘液样基质形成鲜明对比，小儿脊索瘤被归类为“分化差的脊索瘤”，以强调其侵略性生物学行为和高转移率。此外，最近的研究表明，分化差的脊索瘤与包含SMARCB1基因座的反复缺失相关，导致核INI1 / SMARCB1核表达的持续下降，并暗示这种异常是这些肿瘤的主要致病机制。 SMARCB1是开关/蔗糖非发酵复合物的ATP依赖的核心亚基。SMARCB1用作经典肿瘤抑制基因，的功能的突变/缺失纯合损失已经最初被描述为非典型畸胎/恶性横纹肌样瘤的标志在不同部位。SMARCB1功能的丧失是在多种其它肿瘤，如上皮样肉瘤，肾髓质癌，肌上皮癌，上皮样恶性外周神经鞘瘤，鼻窦癌，和GI肿瘤的子集的标识。在这项研究中，出国看病网的研究人员试图检查在单个三级癌症机构中诊断和处理的大量PDC中的SMARCB1异常，并建立FISH方法检测这些变化的敏感性作为诊断的辅助手段。
    　　 该研究得到了纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的机构审查委员会的批准。从资深作者的机构和咨询档案中发现了低分化脊索瘤病例。检索以下临床数据：诊断时的年龄，性别，解剖部位，肿瘤大小，治疗前的初始转移史，治疗方式，局部复发，远处复发，生命状态和生存时间。在所有情况下，均对免疫性化学分析用于近视性胸膜炎进行了评估。对SMARCB1的IHC在福尔马林固定，石蜡包埋的组织块的4 um整段上进行。使用的一抗是小鼠单克隆抗BAF47抗体。如前所述，在BenchMark ULTRA自动免疫染色仪中进行抗原回收，抗体孵育和色原复染。针对有组织可用的病例，进行了针对22q11–12号染色体区域的荧光原位杂交。FISH用石蜡包埋的4 um整个切片在相间核上进行。通过使用细菌人工染色体应用定制探针来进行FISH，该探针覆盖或包围SMARCB1和EWSR1基因。BAC克隆是从奥克兰研究所儿童医院的BACPAC来源获得的。根据制造商的说明从单个BAC中分离DNA，在切口平移反应中用不同的荧光染料标记DNA，使其变性并与预处理的载玻片杂交。使用由Isis 5软件控制的Zeiss荧光显微镜检查了200个连续的原子核。当鉴定出两个SMARCB1基因拷贝时，定义了正常拷贝数模式，与对照探针的比率为1：1。杂合缺失被定义为与22q上的参考对照探针相比仅存在一个目的基因的拷贝。SMARCB1的纯合缺失与对照探针相比，当基因的两个拷贝都丢失时，基因被解释。如果目的基因和对照的等位基因拷贝都丢失，比例为1：1，则定义为单体型。在SMARCB1和EWSR1信号同时丢失的情况下，如前所述，在22q11上使用了两个附加的对照探针作为参考。
    　　 确定了9例低分化脊索瘤。有7名女性和2名男性，年龄在2至25岁之间，其中包括7名儿科患者和2名青年患者。解剖部位包括锁骨，颈椎，锁骨和颈椎，硬脑膜和骨。可以评估6名患者的肿瘤大小，范围从3到7.5 cm。所检查的MRI图像显示了溶解性破坏性骨病变。在诊断为具有肺转移和心包转移的5名患者中，有2名具有足够的临床信息。五名患者接受了手术治疗，并接受了对原发肿瘤部位的放射治疗以及其他全身治疗，其中四名患者接受了EZH2抑制剂的临床试验。
    　　 微观外观显示出广泛的生长模式，包括排列成固体巢或腺泡型形成的肿瘤细胞。细胞形态从嗜酸性粒细胞丰富的上皮样细胞到透明的细胞质，横纹肌样细胞具有密集的核旁包涵体，卵形到短梭形细胞提示肉瘤样生长。在部分病例中还检测到散在的细胞质空泡，使人联想到印戒或水泡细胞。大多数病例显示轻度至中度的核多态性，核轮廓不规则，常为水泡染色质和可见核仁。在所有情况下都存在坏死的地理区域。在所有情况下，有多达5个MF的有丝分裂活动是低到中等的。免疫组织化学分析显示，所有病例均表现出反应性，并针对各种上皮标记物扩散。此外，测试的所有病例均显示出短臂神经的强核表达，所有9例均显示SMARCB1核表达丧失。FISH研究表明，除八例评估病例中的一例外，所有病例均携带纯合SMARCB1缺失。缺失的大小各不相同，其中两个案例表明EWSR1探针与SMARCB1杂合共删除，并与22q染色体位点的大缺失保持一致。一例显示正常模式，有两份SMARCB1。9位患者中有5位可获得足够的治疗和随访信息，范围为14到76个月。两名患者在最初诊断时出现远处转移。剩下的三例原发疾病患者中有两例在手术切除和放疗后局部和远处均衰竭，发展为局部和远处复发。另外一名患者没有足够的治疗和随访信息，已发展为远处复发。在整个队列中转移率为87％，在本地化组中转移率为75％。所有五名患者还活着，中位生存期为23个月。有4名患者患有疾病，一名患者没有疾病迹象。
    　　 低分化脊索瘤是一种罕见的肿瘤，经常发生在小儿年龄段，并涉及颅骨区域。报告的PDC的情况下，已经与侵袭性生物学行为和远处转移的高发生率相关联。最近，复发性缺失在SMARCB1轨迹，从而导致核INI1表达的损失，已经被描述为在PDC主导发病机制。从机构和咨询文件中对PDC进行了临床病理和分子分析，所有这些都在最近二十年中被诊断出来。研究人员的主要目标是评估PDC 中SMARCB1缺失的发生率和结构异常，并确定FISH方法是否是在临床环境中研究该遗传机制的合适工具。其次，研究人员试图评估在单一三级中心诊断和治疗的同质PDC队列中的临床，病理和生存结果。与其他报道的系列相似，研究人员的病例主要发生在儿童中，并且以颅骨区域为好发部位。即使在多模式治疗之后，PDC仍会跟随侵略性的临床过程进行疾病进展。患者可用随访80％开发的局部复发患者的手术切除，放疗和83％后出现远处转移。所有患者病情进展后治疗，86％死于疾病，用9个月的中位数总生存期。同样，雷纳德等人的研究。2例PDC患者患有SMARCB1缺失，一种在治疗后8个月发展为远处复发，另一种在诊断后仅几个月就死于疾病。与这些研究相反，五名具有随访信息的患者仍存活，中位生存期为23个月。可以解释这一有利结果的原因是，这五名患者中有四名在初始治疗后接受了使用EZH2抑制剂进行的正在进行的临床试验。
    　　 先前的研究表明，传统脊索瘤在临床，组织病理学和分子学上均不同于PDC。PDC主要发生儿科年龄组中，而常规的脊索瘤典型地影响老年人。PDC在临床上更具侵略性，远处转移和死亡率更高。从形态上讲，PDC缺乏常规脊索瘤的粘液样基质，而是以细胞增多，固体生长，细胞学非典型性和有丝分裂活性增强为特征。从免疫表型上看，PDCs表现出SMARCB1表达缺失，而传统脊索瘤显示该标志物的核保留。PDC的窝藏经常缺失包围在传统脊索瘤中未检测到的SMARCB1区。PDC不应与去分化脊索瘤混淆，去脊索瘤代表已发展为未分化梭形细胞肉瘤组织学且缺乏SMARCB1的常规脊索瘤。基因异常。对于患有颅骨区域病变的儿童或成年患者，应考虑对PDC进行病理诊断。鉴别诊断将包括其他SMARCB1缺陷型肿瘤，例如AT和上皮样肉瘤。AT是一种侵袭性低分化的儿童肿瘤，通常累及大脑，但其次可能侵入颅底和锁骨。AT是典型病变，其特征是涉及SMARCB1基因座的功能突变丢失，导致SMARCB1核表达丢失。可以在AT 中检测SMARCB1基因座中的基因内突变和大缺失。与AT 相比，PDCs表达短螺旋毛，这是胚胎发生过程中脊索分化和发育所需的转录因子。Brachyury，脊索瘤为一个敏感和特异的标记物，是在AT 阴性。
    　　 上皮样肉瘤是一种罕见的侵袭性软组织肿瘤，两种亚型均表现出SMARCB1缺失。研究者鉴定出90％的ES具有通过FISH检测到的大的纯合SMARCB1缺失。所有远端ES病例均表现出纯合缺失，而近端ES病例中84％表现出纯合缺失。一例近端ES表现出SMARCB1杂合缺失，其余三例通过FISH解析显示SMARCB1模式正常。SMARCB1与22q11.23-12.2上的EWSR1基因相距5.5 Mb 。在SMARCB1缺陷型肿瘤的情况下，该肿瘤具有覆盖SMARCB1基因座的大缺失，可能会发生EWSR1基因基因座的继发异常，包括不平衡的重排或缺失。当用于FISH分析中遇到陷阱诊断EWSR1基因异常隔离被解释，而不会较大染色体缺失，其可以包括该区域的赞赏。因此，对于假阳性结果FISH EWSR1可以发生在的设定基因重排SMARCB1基因异常，从而引发对EWSR1融合阳性肿瘤的误诊。两个PDC在纯合SMARCB1缺失的背景下均表现出EWSR1基因座的杂合共缺失。其中之一是分支肿瘤，由于EWSR1基因重排的FISH结果阳性，被误诊为肌上皮癌。发现了复杂的EWSR1区域缺失而不是平衡的重排，再加上短臂免疫阳性表达支持了PDC的SMARCB1和SHR共同缺失的诊断。EWSR1。此外，对SMARCB1缺失的上皮样肉瘤的研究表明25％的病例与杂合的端粒EWSR1缺失有关。同样，SMARCB1和EWSR1基因的共同缺失也可能发生在恶性横纹肌瘤和肌上皮癌中。
    　　 PDC加入了不断扩大的SMARCB1缺陷型肿瘤家族，其中包括非典型的恶性横纹肌瘤，上皮样肉瘤，肾髓样癌，肌上皮癌，上皮样恶性周围神经鞘瘤，鼻窦癌和GI肿瘤子集。研究特别显示了100％的PDC中SMARCB1表达的丧失，而87.5％的PDC病例证明了FISH的纯合缺失。一例显示出完整的SMARCB1拷贝，但 SMARCB1表达缺失。在这种情况下，SMARCB1表达的丢失可能是由于基因内突变或SMARCB1的表观遗传沉默通过microRNA激活。研究发现PDC中的miR-671-5p和miR-193a-5p上调而SMARCB1表达缺失。上皮样肉瘤先前的研究也由功能活性的miRNA，鉴定SMARCB1的表观遗传提示的情况下对SMARCB1表达的损失的替代机制缺乏基因证据的SMARCB1异常。
    　　 显示通过FISH在4/7PDC病例中鉴定出SMARCB1缺失，但通过多重连接依赖探针扩增在2/7病例中鉴定出SMARCB1缺失，表明FISH是一种更敏感的方法在PDC大纯合缺失的情况下，比MLPA高。FISH方法在95％的上皮样肉瘤病例中检测到缺失，而MLPA仅在73％的病例中。结果表明与MLPA相比，FISH研究对检测上皮样肉瘤中的纯合缺失具有很高的敏感性。与大多数SMARCB1遗传异常代表大的纯合缺失的PDC和上皮样肉瘤相反，横纹肌瘤的变化谱在整个基因缺失，基因内缺失和重复，无意义突变和移码突变之间相对均匀地分布。总而言之，研究人员的结果表明，PDC中SMARCB1表达缺失的主要机制是通过22q11基因座的大的纯合缺失，在临床环境中可以通过FISH检测到。此外，研究进一步证明了即使采用多模式治疗后，这种类型的肿瘤仍可能发生局部复发和远处转移。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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靶向药物
 

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