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蛋白磷酸酶2A抑制脊索瘤中的肿瘤生长
  • 　　脊索瘤是生长缓慢但局部侵袭的轴骨骼原发性骨肿瘤。它们被认为是由于脊索残余组织的肿瘤转化引起的，其中肿瘤沿着中线轴线分布。最常见的受累部位是骶骨，颅底和剩余的活动脊柱。患者的脊索瘤是由多种取决于肿瘤的位置不同专科医师的治疗。脊索瘤是具有转移潜能的局部侵袭性，因此临床上指示完整的整块手术切除以预防或延迟肿瘤复发。通过接近颅底和脊柱的关键神经血管结构常常阻碍了移除整个肿瘤的努力，使大多数患者留下残留的疾病。脊索瘤的有效药物治疗缺乏，患者留下了不完整的手术切除需要高剂量照射因脊索瘤细胞，抗辐射的伤到附近的正常组织增加风险，并有助于发病率。确定改善脊索瘤患者照射有效性的策略同时使治疗相关毒性最小化存在关键的未满足的需求。
    　　 蛋白磷酸酶2A是一种普遍存在的苏氨酸磷酸酶，在多种生理过程和许多病理状态中具有多功能作用。PP2A介导的DNA损伤反应，PP2A的催化活性的抑制敏感的癌细胞通过改变同源重组修复能力电离辐射部分的DNA损伤的效果。基于这些以前在DNA修复中的作用PP2A的研究，并与癌细胞表现出改变的DNA修复功能的观察音乐会，出国看病网研究人员推测PP2A抑制和照射的组合可具有互补的抗肿瘤活性。
    　　 LB100是一种亲水性小分子衍生物，是一种有效的PP2A抑制剂。在实体肿瘤中安全使用LB100的可行性。胰腺癌模型的临床前研究表明，LB100通过干扰DNA同源重组修复能力使细胞对辐射敏感。脊索瘤是放射抗性的，部分原因是广泛的组织缺氧。组织氧合不良需要递送与毒性增加相关的高剂量辐射，以实现足够的抗肿瘤反应。可以增强辐射有效性的策略可以抵消对敏感组织施用潜在毒性剂量的需要。在这项研究中，研究人员研究了LB100在脊索瘤中的放射增敏潜力。
    　　 拉曼成像显微镜用于确认DNA损伤。拉曼是一种光谱技术，可测量激光入射光子与探测器收集的非弹性散射光子之间的能量差异。这种差异是分子不同类型振动所需的能量。振动频率取决于分子的对称性，原子质量，原子间距离，键角和强度。通过拉曼成像显微镜使用拉曼可以通过显微镜聚焦激光并收集每个像素的拉曼光谱。该阶段的后续移动允许在新位置获取光谱。该方法提供了培养基中整个细胞的化学和生物化学作图。由于其全面的化学分析，将用于拉曼的样品转移到35mm无菌玻璃底皿中并培养24小时。使用具有24mW780nm激光的DXR2xi拉曼显微镜通过60x水浸共聚焦物镜获得拉曼光谱，在0.5s曝光时间，1Um像素尺寸，50至3200cm光谱之间区域。收集光谱并随后使用拉曼静音区域校正背景。
    　　 为了确定脊索瘤细胞对PP2A抑制剂LB100的敏感性，使用三种人脊索瘤细胞系：U-CH1，UM-Chor1和JHC7。以剂量和时间依赖性方式响应LB100处理评估体外细胞增殖。LB100作为单一药剂在临床可达到的浓度下对细胞增殖表现出中等和异质的作用。U-CH1和UM-Chor1细胞比JHC7更具抗性，并且直到10UM处理才显示增殖的显着降低。与载体对照或LB100或单独的放射治疗相比，LB100与放射治疗相结合显着降低了U-CH1细胞数量。这些数据表明，当与脊索瘤治疗中的放射联合时，临床可实现的LB100剂量是有效的。
    　　 为了更好地理解这些观察结果，研究人员使用拉曼成像显微镜和透射电子显微镜评估了核DNA损伤。拉曼成像显微镜用于测量完整DNA骨架的强度和位置，其具有1095cm的振动。由于拉曼信号与化学物质的浓度成比例，通过使DNA骨架断裂或干扰其化学结构，预期1095cm处的完整峰的强度将减小或消失。拉曼成像显微镜用于证明LB100和辐射对活脊索瘤细胞中DNA骨架的强度和位置的相对影响。仅在1095cm处出现峰值分配给DNA骨架的O-P-O伸展图。与对照组和单独的LB100相比，脊索瘤细胞的照射导致DNA骨架完整性降低，这种效果进一步增强添加LB100。通过透射电子显微镜进一步探测来自这4组的脊索瘤细胞。用LB100和辐射的组合处理的细胞显示出显着的核碎裂。这些结果表明LB100处理增强了脊索瘤细胞对辐射诱导的损伤的敏感性。
    　　 肿瘤细胞移动性在侵袭和转移中起关键作用。脊索瘤细胞具有高度侵入性。LB100对细胞运动的影响。在诱导伤口损伤后每24小时收集肿瘤细胞的连续图像。处理后144小时的代表性图像显示暴露于LB100减弱细胞运动性。与辐射或媒介物对照相比，用LB100处理的细胞迁移到间隙所需的时间明显更长。用体外侵袭模型进一步评估细胞运动性。暴露于具有或不具有辐射的LB100的细胞表现出降低的侵入能力。值得注意的是，在对LB100治疗具有抗性的U-CH1细胞中，与单独的LB100相比，LB100加辐射的组合降低了侵袭。
    　　 脊索瘤患者的治疗选择有限。由于很少实现完整的肿瘤切除，外部束放射治疗仍然是护理的标准，因为尚不存在有效的医学疗法。由于脊索瘤具有抗辐射性，必须将高剂量的电离辐射传递到与精细神经血管结构相邻的区域。利用两种主要策略允许向脊索瘤递送高剂量辐射：（i）强度调制放射治疗和立体定向放射外科治疗，其更好地描绘治疗边界以最小化对非肿瘤组织的毒性，（ii）粒子束，例如质子，疗法，它集中了肿瘤内的辐射能量。同时施用放射增敏剂将进一步增强这些先进技术的有效性。
    　　 作为单一药剂，LB100具有适度的抗增殖作用。当LB100与辐射联合给药时，研究人员观察到脊索瘤增殖的显着抑制。为了确定观察到的LB100放射增敏特性的潜在机制，研究人员研究了脊索瘤细胞的细胞周期状态，发现无论是作为单一治疗还是与放射联合，都发现更大比例的脊索瘤细胞存在于G2/M期细胞周期，对辐射的破坏作用最敏感的状态。鉴于这一观察结果和已发表的PP2A参与DNA修复过程，研究人员寻找了一种候选机制，并发现LB100加入辐射会增强DNA双链断裂。这是通过Y-H2AX的存在来评估的，Y-H2AX是丝氨酸139的组蛋白H2AX快速磷酸化的产物，其作为由电离辐射或其他基因毒物诱导的DNA双链断裂的敏感标记。G2细胞细胞周期的/M期可以证明在没有DNA损伤的情况下Y-H2AX的表达升高，使用拉曼光谱成像来证实用LB100单独处理的细胞具有相似浓度的完整骨架DNA来控制细胞。该技术进一步证实了Y-H2AX实验的结果，揭示了LB100和辐射的组合导致最大量的DNA损伤。用电子显微镜进行的超微结构分析揭示了暴露于LB100和辐射组合的细胞中的大量核碎裂，进一步验证了组合治疗的DNA损伤效应。这些观察表明，通过干扰同源重组修复过程，LB100促进持久的基因组损伤。虽然照射是为了抗肿瘤作用，这可能与脊索瘤特别相关，这是一种以肿瘤细胞浸润到周围结构为特征的疾病，通常会妨碍完全手术切除。用LB100处理的脊索瘤细胞表现出迁移和侵袭的减弱。在体内异种移植模型中证实了LB100与辐射组合的抗肿瘤活性。
    　　 这里提供的临床前数据表明LB100能够增强脊索瘤照射的治疗效果。尽管在最近完成的I期研究中LB100作为单一药剂并与细胞毒性化学疗法组合耐受性良好，但与辐射相结合的安全性特征尚未确定。与胰腺癌模型中进行的临床前工作表明，LB100可以选择性地靶向肿瘤细胞。将正常肠细胞暴露于临床上可达到的LB100浓度未能产生放射增敏作用。这一观察结果与研究人员的实验数据一致，证明LB100诱导的放射增敏作用依赖于细胞周期状态;非分裂细胞可能不会受到不利影响。需要进一步研究以进一步表征和确认LB100诱导的分裂和非分裂细胞的放射增敏作用，但本研究提供了一种改善脊索瘤照射抗肿瘤作用的潜在策略。
 
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