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肝癌(肝细胞癌)各种治疗方式介绍与质子治疗的长期成果
　　肝细胞癌（肝癌）是一种发生在肝脏的恶性肿瘤，分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类。其中由肝脏细胞或肝胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤称为原发性肝癌；由身体其它器官起源的恶性肿瘤扩散或转移至肝脏称之为继发性肝癌（转移性肝癌）。
　　 原发性肝癌是肝细胞癌的常见类型，多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。据统计，全球每年新发肝癌约81万例，其中我国就达到46万例，也就是说全球近一半的肝癌患者在我国。
　　 原发性肝癌的一些危险因素已经明确，这些致癌因素会影响肝细胞的DNA发生突变，最终导致细胞异常生长并引起恶性肿瘤，以下是成年原发性肝癌的风险因素：
　　 1、患有乙型肝炎或丙型肝炎。注意：同时患有两种类型肝炎更能加剧患原发性肝癌的风险。
　　 2、患有肝硬化，肝硬化可由肝炎（特别是乙肝、丙肝）、长期大量饮酒或酗酒引起。
　　 3、患有代谢症候群，代谢症候群是一组一齐发生的症状，包括：腹腔多余脂肪、高血糖、高血压、甘油三酯高和血液高密度脂蛋白低。
　　 4、患有持久的肝损害，特别是能导致肝硬化的肝损害。
　　 5、患有血色素沉着症，造成体内铁元素储积过多，这些过量的铁会储存在肝脏中并造成损伤。
　　 6、食用含有黄曲霉毒素污染的食物。
　　
　　 肝癌诊断
　　 肝细胞癌诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。
　　 1、检测甲胎蛋白（AFP）；
　　 2、影像学检查（CT、超声或MRI）；
　　 3、如果出现以下情况，医生会怀疑是肝细胞癌；
　　 4、肝脏肿大；
　　 5、慢性肝病发生不能解释的失代；
　　 6、因其他原因影像学检测时发现右上腹肿块，特别当患者有肝硬化。
　　
　　 肝癌症状之原发性肝癌
　　 （1）症状 早期肝癌常症状无特异性，中晚期肝癌的症状则较多，常见的临床表现有肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦，进行性肝大或上腹部包块等；部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血；肝癌破裂后出现急腹症表现等。也有症状不明显或仅表现为转移灶的症状。
　　 （2）体征 早期肝癌常无明显阳性体征或仅类似肝硬化体征。中晚期肝癌通常出现肝脏肿大、黄疸、腹水等体征。此外，合并肝硬化者常有肝掌、蜘蛛痣、男性乳腺增大、下肢水肿等。发生肝外转移时可出现各转移部位相应的体征。
　　 （3）并发症 常见的有上消化道出血、肝癌破裂出血、肝肾衰竭等。
　　
　　 肝癌症状之继发性肝癌
　　 （1）原发肿瘤的临床表现 主要见于无肝病病史的患者，肝脏转移尚属早期，未出现相应症状，而原发肿瘤症状明显多属中晚期。此类患者的继发性肝癌多在原发治疗的检查、随访中发现。
　　 （2）继发性肝癌的临床表现 患者多主诉上腹或肝区闷胀不适或隐痛，随着病情发展，患者出现乏力、食欲差、消瘦或发热等。体检时在中上腹部可扪及肿大的肝脏，或质地坚硬有触痛的硬结节，晚期患者可出现贫血、黄疸和腹水等。此类患者的临床表现类似于原发性肝癌，但一般发展相对缓慢，程度也相对较轻，多在做肝脏各种检查时疑及转移可能，进一步检查或在手术探查时发现原发肿瘤。部分患者经多种检查无法找到原发癌灶。
　　 （3）既有原发肿瘤，也有继发性肝癌的临床表现 主要见于原发肿瘤及肝脏转移癌均已非早期，患者除肝脏的类似于原发性肝癌的症状、体征外，同时有原发肿瘤引起的临床表现，如结、直肠癌肝转移时可同时伴有排便习惯、粪便性状的改变以及便血等。
　　
　　 肝癌治疗
　　 肝癌对化疗和放疗不敏感，常用的治疗方法有手术切除、肝移植、血管介入、射频消融术等。对于局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈；对于不可手术的晚期肝癌，一般采用靶向治疗和免疫治疗。早期诊断、早期采用以手术切除为主的综合治疗，是提高肝癌长期治疗效果的关键。
　　 手术治疗
　　 肝癌手术治疗是患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。对于肿瘤局限于肝脏，单个肿瘤<5cm，或≤3个肿瘤、每个≤3cm，可行肝移植，预后好，与因非肿瘤性疾病行肝移植的疗效相当。也可考虑外科手术，但常会复发。
　　 抗病毒治疗
　　 合并有乙肝病毒（HBV）感染或丙肝病毒（HCV）感染的肝癌患者，口服抗病毒药物进行治疗非常重要。这类患者的抗病毒治疗可以降低术后复发率，应贯穿肝癌治疗的全过程。
　　 目前主流的抗乙肝病毒药物为替诺福韦艾拉酚胺(TAF)，抗丙肝病毒药物为索磷布韦维帕他韦（吉三代）。
　　 消融治疗
　　 肝动脉化疗栓塞，钇90微球栓塞、治疗药物洗脱珠经动脉栓塞、射频消融可减缓肿瘤生长，用于等肝移植的患者。
　　 靶向治疗
　　 肿瘤较大（>5cm）、多发性、侵犯门静脉或有远处转移（Ⅲ期以上），一般预后较差（5年生存率5%或以下）。放疗通常无效，这时可以考虑靶向治疗。
　　 靶向治疗药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制药物、血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药等。索拉非尼（多吉美）曾是我国十年间唯一获批用于治疗晚期肝癌的靶向药物。2018年以后，仑伐替尼（乐伐替尼）等新型靶向药相继在我国获批，为肝癌患者提供了新的选择。目前获批治疗晚期肝癌的小分子口服靶向药物有：索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼、卡博替尼，其中索拉非尼和仑伐替尼为一线用药，瑞格非尼、卡博替尼为二线用药。
　　 索拉非尼和仑伐替尼的疗效对比
　　 在2017年ASCO大会上，首次公布了关于“对比了索拉非尼和仑伐替尼一线治疗不可手术切除晚期肝癌患者的疗效”的研究数据。结果显示仑伐替尼组的总生存不差于索拉非尼组，仑伐替尼组在无进展生存期、进展时间、客观缓解率等均优于索拉非尼组。研究表明仑伐替尼有望成为晚期肝癌一线标准治疗。
　　 索拉非尼和仑伐替尼的副作用对比索拉非尼常见不良反应：手足皮肤反应(8%-16%)，腹泻(8%-9%)、体重减轻、疲劳等。仑伐替尼常见不良反应：高血压(76%)、掌足红肿综合征(65%)、食欲减退(61%)及蛋白尿(61%)、腹泻、体重减轻、疲劳等。索拉非尼、仑伐替尼耐药后可选择瑞戈菲尼，或者卡博替尼进行二线治疗。
　　 免疫治疗
　　 对于晚期肝癌患者，也可以考虑PD-1免疫治疗，2017年9月，美国食品药品监督管理局批准了PD-1抗体OPDIVO用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者，标志着肝癌的免疫治疗时代正式来临。
　　 质子治疗
　　 质子治疗是近年快速发展的放射治疗方式之一。在肝癌的治疗中，质子射束的特性可以有效减少正常肝脏所接受的剂量。理论上，质子治疗可以比过去传统的放射治疗达到更好的治疗效果。但我们对于尚未接受任何治疗的肝癌病人，质子治疗并没有正式的长期统计资料。也因此，质子治疗在目前大多的治疗指引中，往往只是二线的治疗选择。
　　 在2017年5月，日本学者福田邦明（Kuniaki Fukuda）等人，于期刊Cancer Science发表了筑波大学的研究结果。此研究把肝癌病患依照「巴塞罗那临床肝癌分类（Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC] Classification）进行分类，主要研究的对象为无症状到卧床时间小于五成、肝硬化指标（Child-Pugh Score）为轻微至中等、无严重腹水、并从未接受任何肝癌治疗的病患。此研究最终分析了2002至2009年，以质子射束在10 - 35的分次照射内，接受 66.0 - 77.0 格雷（Gray, Gy）的治疗剂量的129位病人。
　　 研究结果指出，对于BCLC分类为0或A的病人，质子治疗可以提供94%的五年局部肿瘤控制率（Local Tumor Control, LTC），28%的五年无恶化生存率（Progression-Free Survival, PFS），及69%的五年总存活率（Overall Survival, OS）。而在BCLC分类为B级的病人，其五年的局部肿瘤控制率/无恶化生存率/总存活率分别为87%/23%/66%，在BCLC分类为C级的病人，则分别为75%/9%/25%。值得一提的是，在主要血管产生肿瘤栓塞的病人，往往是传统治疗最为棘手的一群病人。但研究指出，质子治疗可在这群病人达到五年90%的局部肿瘤控制率及34%的总存活率。更重要的是，所有病人皆没有大于或等于第三级的副作用。　
　　 出国看病服务机构研究初步确立了质子治疗肝癌的有效性及安全性。对于局限性的肝癌，质子治疗不但可以提供有效的局部肿瘤控制，更可以将治疗的风险控制于低点。未来，也将会有更多相关的相关研究将会陆续发表。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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