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得了肺癌后做基因检测，对应突变选择靶向药治疗
  • 　　肺癌除了传统的手术，放疗（可以采用质子重离子放疗）与化疗之外，还可以根据患者基因检测出来的突变来选择靶向药。肺癌是一种起源于肺部支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，常有咳嗽、痰中带血或咯血、喘鸣、胸痛等症状，无传染性，有一定的家族聚集性和遗传易感性。
    　　
    　　 疾病类型
    　　 根据肿瘤发生的解剖学部位分类
    　　 （1）中央型肺癌
    　　 发生于支气管或叶支气管，位于肺门附近的肺癌，约75%为鳞癌和小细胞肺癌。
    　　 （2）周周型肺癌
    　　 发生在段以下支气管和肺泡的肺癌，在肺组织周边形成单个存在的结节状或球形结节，多为腺癌。
    　　
    　　 根据组织病理学分类
    　　 （1）小细胞肺癌
    　　 约占肺癌总发生率的15%，因癌细胞呈类圆形或梭形、细胞浆少、体积小而得名。小细胞肺癌患者多为男性，与吸烟密切相关，是肺癌中恶性度最高的一种，小细胞肺癌增殖快、早期广泛转移,大部分患者在发现时即已出现全身转移,患者常因肺门肿块和纵隔肿大淋巴结引起的咳嗽和呼吸困难等症状而就诊。
    　　 手术切除疗效差，但对放疗和化疗较为敏感。
    　　 （2）非小细胞肺癌
    　　 约占肺癌总发生率的85%，主要分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。
    　　 （a）鳞状细胞癌
    　　 鳞状细胞癌细胞大、形、胞浆丰富、有角化倾向。多起源于段和亚段支气管，倾向于向气管腔内生长,常在早期导致气管狭窄、肺不张、阻塞性肺炎，癌组织易发生坏死和空洞。
    　　 患者大多数为中老年男性，多有吸烟史。肿瘤一般生长慢、 转移晚、手术机会多。
    　　 （b）腺癌
    　　 腺癌细胞不规则、核仁明显、胞浆丰富、常含黏液，是肺癌中常见的类型，多表现为周围型。腺癌局部浸润，通过血液转移发生早，易累及胸膜弓|起胸腔积液。
    　　 （c）大细胞癌
    　　 大细胞癌细胞大、分化差、形态多样、核大、核仁显著、多发生在周边肺实质，常见大片出血性坏死。癌细胞恶性度高，但转移较小细胞癌晚，手术切除机会大。
    　　
    　　 肺癌分期
    　　 根据临床疾病进展，对肺癌患者病情状况进行分期。
    　　 （1）小细胞癌分期
    　　 小细胞肺癌划分为局限期和广泛期两个主要阶段。
    　　 （a）局限期是指肿瘤局限在单侧肺或可能转移到了附近的淋巴结，尚未转移到对侧肺或肺以外的部位,可接受一个放射野的根治性放疗。
    　　 （b）广泛期是指肿瘤已经转移到双侧肺和胸腔，可能已经转移到了肺周围或肺以外的其他部位(如肝、脑、骨等)。
    　　 （2）非小细胞肺癌分期
    　　 非小细胞肺癌分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
    　　 Ⅰ期属于早期，指肿瘤位于肺组织中，尚未发生转移。
    　　 Ⅱ期属于中期，指癧细胞已经转移到了肺附近的淋巴结。
    　　 Ⅲ期属于中晚期，指癌细胞已经进一步转移到纵隔或肺外淋巴结。
    　　 Ⅳ期属于晚期，指肿瘤出现胸膜转移、胸腔积液或全身多处转移,如肝、脑、骨等。
    　　
    　　 肺癌的治疗
    　　 肺癌的治疗应明确其病理类型、临床分期，对患者整体状态进行全面评估，选择多种方法综合治疗,以减轻患者症状，改善其生存质量，延长生存期。小细胞肺癌较早发生转移，主要依赖化疗或放疗；非小细胞肺癌常为局限性病变，多进行外科手术，联合放化疗、靶向治疗。
    　　 （1）一般治疗
    　　 监测病情：检测患者的生命体征，如体温、血压、呼吸、血压、脉搏等。
    　　 呼吸困难的患者应卧床休息，减少氧气消耗，同时保持呼吸道通畅，给予持续低流量吸氧。评估患者营养状况，改善患者饮食习惯，如进食鱼、鸡蛋、大豆等优质蛋白质，多吃蔬菜等。
    　　 （2）手术治疗
    　　 外科手术是肺癌治疗首选和最主要的方法，适用于所有肺癌早期、中期、少数中晚期非小细胞肺癌患者。肺癌患者术后5年生存率为30%~44%,手术治疗的死亡率1% -2%。早期肺癌手术治疗通常能达到治愈效果。肺叶切除联合系统淋巴结清扫术是目前肺癌的标准术式。
    　　 常用的外科手术分类
    　　 （a）局部切除
    　　 是指切除范围小于一个肺叶的术式，包括肺段切除术和楔形切除术。主要适合于体积较小、年老体弱、肺功能差或非常早期的肺癌。
    　　 （b）扩大切除
    　　 是指切除范围超出一个肺叶的术式，包括支气管袖状成型肺叶切除术、肺动脉袖状成型肺叶切除术、全肺叶切除术等。同局部切除相比，扩大切除并发症的发生率和死亡率均较高，患者的远期生存率低，生活质量差，应严格把握手术适应证。
    　　 （3）放/化疗
    　　 （a）放疗
    　　 放疗是治疗肺癌的重要手段，联合化疗可以提高疗效。放疗对小细胞肺癌疗效最佳。
    　　 放疗适用于局限晚期，或因高龄及心肺功能不全不能手术等患者。对于整体状况较差的患者，如有严重心肺、肝、肾功能不全等，也不建议放疗。
    　　 放疗可分为根治性放疗、姑息性放疗、辅助放疗、新辅助化放疗和预防性放疗等。
    　　 根治性放疗用于病变较小、尚未出现转移，但因解剖或其他原因不能手术者。
    　　 姑息性放疗是姑息性治疗的一种，适用于有顽固性咳嗽、咯血、肺不张、上腔静脉阻塞综合征、骨转移性疼痛、脑转移症状的患者。
    　　 辅助放疗适用于术前放疗、术后切缘阳性或手术病理提示多发纵隔淋巴结转移的患者。
    　　 预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。
    　　 （b）化疗
    　　 是指通过口服、注射化学治疗药物杀灭癌细胞，从而达到治疗的目的，是治疗肺癌的主要方法，90%以上的肺癌需要接受化疗。
    　　 小细胞肺癌
    　　 无论是早期还是晚期，化疗对小细胞肺癌的疗效均较肯定，有约1%的早期患者可通过化疗治愈。一线化疗药物为依托泊苷、伊立替康联合顺铂和卡铂，治疗4~6个周期。
    　　 非小细胞肺癌
    　　 化疗一般不能治愈，只能缓解患者症状，改善其生活质量。一线化疗推荐含铂两药方案， 治疗通常为4~6个周期。腺癌首选方案为培美曲塞联合铂类(AP或AC方案) ，鳞癌首选吉西他滨联合铂类(GP或GC)或多西他赛联合奈达铂。对于年老体弱或恶病质者、心肝肾功能严重障碍者、骨髓功能不佳者、有并发症和感染出血倾向患者等，不推荐化疗。
    　　 （5）靶向治疗
    　　 靶向治疗指针对明确的致癌驱动基因而研发的药物，药物进入体内后能特异性地作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞死亡。该疗法能够选择性地抑制肿瘤细胞，而不影响正常组织，能显著延长患者的生存期。主要应用于非小细胞肺癌中的腺癌。分子靶向治疗前需要完善组织或血的基因检测，明确是否存在驱动基因及其突变类型，并依据分子分型选择药物。
    　　 肺癌突变靶点和对应治疗方案
    　　 EGFR突变肺癌
    　　 EGFR突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变。无吸烟史者，比例高达50-60%；EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变(如KRAS突变，ALK重排等) 重叠；常见的突变位点是外显子19和21，占90%， 称为经典型突变,其余10%为外显子18和20的突变。
    　　 目前针对EGFR靶点的药物已由第一代发展至三代，第一代EGFR药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，与EGFR可逆性结合；第二代EGFR药物有阿法替尼、达克替尼与EGFR不可逆性结合，同时对ErbB家族其它成员（如EGFR野生型、ErbB-2、ErbB-4）具有抑制活性；三代EGFR药物有奥希替尼、阿美替尼，为高度选择性抑制EGFR-T790M突变的小分子抑制剂。
    　　 EGFR (19DEL，L858R) :针对这两种突变的肺癌患者，常用的治疗药物有一代EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯），二代EGFR药物阿法替尼和三代EGFR药物奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）作为一线治疗。
    　　 其中易瑞沙对19号外显子突变更敏感，特罗凯对21号外显子突变更敏感，同时，阿法替尼还可用于部分EGFR罕见突变的治疗，比如Gly719Xaa， Leu861Gln，Ser768Ile有明显抑制活性，以及肺鳞癌的二线治疗，不论EGFR基因突变与否。三代药奥希替尼除了能用于EGFR阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，还可用于一二代EGFR药物耐药后携带T790M突变的患者。
    　　 EGFR (G719X、 S768I、 L861Q) :针对这3种位点突变,推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道奥希替尼对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。
    　　 ALK突变肺癌
    　　 相比于EGFR突变，ALK融合的比例更低，只占到肺腺癌患者的3%-5%。不过，ALK患者更“幸运”一些，有人称之为癌症中的“钻石突变”，原因很简单：药物太多，效果太好。
    　　 ALK患者常用的药物包括第一代药物克唑替尼（赛可瑞），第二代药物塞瑞替尼（色瑞替尼）、阿来替尼（艾乐替尼、安圣莎）和布加替尼（布吉替尼、布格替尼、布加他滨），以及第三代药物劳拉替尼。
    　　 克唑替尼是目前ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线用药，不过患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变，需要更新的靶向药物；不容易透过血脑屏障，对于脑转移的效果不佳。除了ALK 阳性非小细胞肺癌，克唑替尼还可用于ROS1阳性，C-MET扩增的非小细胞肺癌。
    　　 塞瑞替尼和艾乐替尼也可一线治疗ALK 阳性非小细胞肺癌，这两种药对ALK 的抑制能力必克唑替尼更强。塞瑞替尼对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍，可入脑（应答率为54%）；
    　　 艾乐替尼也对经克唑替尼治疗后进展或耐药的晚期ALK阳性的NSCLC有效，还能使脑转移患者的脑肿瘤缩小（应答率64%）。
    　　 布加替尼不仅对ALK有抑制作用，对EGFR也有抑制作用，虽然目前布加替尼获批的适应症是治疗对克唑替尼抵抗或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌，但布加替尼联合抗EGFR抗体（如西妥昔单抗（cetuximab）或帕尼单抗（panitumumab）使用或可突破第三代靶向药奥希替尼的耐药，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
    　　 劳拉替尼是三代ALK 抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，还具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK药品耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
    　　 跟EGFR药物一样，本来大家都是按照一代到二代再到三代的顺序用药。随着新的临床数据发布，大家发现二代药物直接一线使用，效果更好。尤其值得一提的是阿来替尼一线直接用于ALK融合患者，无进展生存期高达34.8个月。
    　　 原研药和仿制药对比
    　　 目前大部分肺癌靶向药都已经在国内获批上市了，但因为是进口原研药，价格是非常贵的，虽然部分药物已经进入医保系统，但医保报销后价格仍旧不便宜，而且医保报销条件比较严格，很多患者都不符合报销条件，因此疗效媲美原研药，价格更低的仿制药十分受患者的青睐。
    　　 （6）免疫治疗
    　　 目前，免疫治疗是研究的热点，已经成为晚期肺癌治疗不可或缺的一部分，特别是PD-1/PD-L1抑制剂的应用。一线使用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗能显著提高治疗效率，提高晚期非小细胞癌患者的缓解率和总体生存期。目前国内外有望临床获批或已获批的药物为纳武单抗、派姆单抗、Atezolizumab、Avelumab。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症
靶向药物
 

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