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质子疗法治疗颅底脊索瘤
  • 　　颅骨脊索瘤是一种罕见的颅骨肿瘤，被认为起源于胚胎脊索的残余。它约占原发性骨肿瘤的1％–4％。脊索瘤通常发生在脊索的两端，在发育过程中会转变为the骨和颅底。ac骨是最常见的部位，其次是颅底，仅小部分源自活动脊柱。脊索瘤的发病率是年龄依赖性的，在40岁以下的患者中极低。最近的一项系统评价发现，颅底脊索瘤的5年和10年存活率分别为63％和16％。颅底脊索瘤会破坏骨骼并渗入相邻的软组织。神经和血管结构会被扩张的肿瘤压迫和包裹。由于脊索瘤没有明显形成的纤维囊，因此通常很难在磁共振图像上识别肿瘤边缘。最近，欧洲医学肿瘤学会发表了有关脊索瘤治疗的立场文件。建议包括特定的成像方案，合适的手术策略以及放射疗法的方案。但是，与骨脊索瘤不同，在颅底的手术切除范围通常受到周围关键神经血管结构的限制。
    　　 因此，大部切除是指普通肿瘤和残留肿瘤，应通过放射疗法治疗。辐射的相对生物学有效性可能受不同因素的影响，包括目标细胞或组织的线性能量转移，总剂量，组分数和放射敏感性。脊索瘤细胞经常规分次外照射方案治疗后被认为具有相当的抗辐射性，因此，应使用高剂量的质子治疗。与光子疗法相比，准直质子的物理性质是载有动能的粒子，可实现更精确的靶向，同时限制了相邻结构的辐照。在回旋加速器中，当质子到达其射程末端时，它们会强烈地受到强烈的横向散射，然后剂量急剧下降，称为“布拉格峰”。另外，质子由于其低LET的性质而适合。当运动质子在其范围的末端迅速失去能量时，就会形成有限的高LET辐射区域。因此，RBE和细胞死亡将在该部位增加。但这种现象也可能会损坏正常组织。尽管粒子束辐射技术有所进步，但颅底脊索瘤仍会复发。在过去的几年中，关于残存颅底脊索瘤患者中PT的影响的更多信息已经可用。PT后，经常观察到残留肿瘤的进展。在这篇综述中，出国看病网研究人员系统地分析了PT治疗后颅底脊索瘤复发的细节，并收集了有关副作用的数据。
    　　 研究人员使用三个数据库对相关文章进行了文献检索。该搜索涵盖1980年至2018年之间的英语出版物。用于搜索的策略和关键字为脊索瘤和质子或颗粒和放射疗法或治疗或光束。纳入标准为报告在术后接受过PT和联合光子-PT治疗的颅底脊索瘤复发的患者的同行评审原始文章。排除标准单例研究，评论文章，摘要，动物或体模研究，问卷调查和儿科研究。如果同一研究小组可能在不同出版物中重复报道患者，纳入了样本量最大和随访时间最长的报告。作者的姓名，患者特征，时期和治疗地点均经过交叉检查。不报告复发的论文被排除。此外，一些研究包括接受不同类型放射治疗的不同类型的患者。因此，如果报告的复发总体上不考虑放射治疗的类型，那么该论文也被排除在外。
    　　 以下详细信息摘自所包括的论文：作者，发表年份，患者数量，性别，年龄，随访时间，放射治疗类型，残余肿瘤术后体积，施加的放射剂量，每部分剂量，放射线引起的副作用，复发率，死亡人数和控制率。如所报道，保持以PT剂量单位发现的变化。在过去的研究中，PT的剂量通常表示为钴灰色当量单位，与光子剂量相比，其系数为1.1。最近的报告根据国际辐射单位和测量委员会的要求，更频繁地使用GyRBE单位。根据症状，根据癌症治疗评估计划，毒性等级分为五类1级–轻度或无症状；2级–中度，不干扰日常生活活动；3级–严重干扰ADL，可能的干预措施；第4级-威胁生命或致残的行为，已表明干预措施；第5级-死亡。任何丢失的数据均被指示为不适用。数据由两名评估者独立提取，所有分歧均通过讨论解决，直到达成共识。十一项研究符合最终的总体分析要求。这些研究将在接下来的段落中简要讨论。使用IBMStatisticsPackageforSocialScience软件版本对所有平均值和标准差进行了分析。
    　　 首先，研究人员将提供论文摘要。这些研究按时间顺序描述。然后将描述整体分析的结果。1980–1989年，发表关于治疗8例颅底脊索瘤患者的文章。八名脊索瘤患者中有三名接受了联合质子-光子治疗，剂量分别为70.2、68.4和68.4CGE。其他患者接受常规放疗。在接受过质子光子治疗的两名患者中，在6个月和3年后复发。不幸的是，某些患者特征不可用，例如患者的年龄，性别，控制率和残余肿瘤体积。也没有提及副作用。
    　　 1990–1999，115例颅底脊索瘤患者的预后。最初的手术后，将残留的肿瘤用质子-光子联合照射。放疗时的平均残留肿瘤体积为57厘米3。在42例中，发生了复发。报告的5年和10年控制率分别为59％和44％。肿瘤复发的平均时间为42个月。值得注意的是，女性复发率高于男性。目标量越大，本地控制的持久性就越差。同年，另一小组描述了他们对33名脊索瘤患者的治疗结果。残余肿瘤分为两类：≤25ml和大于25ml。在该队列中，超过一半的患者注意到脑干受累。30例患者接受了PT，3例患者接受了质子-光子联合治疗，平均剂量为71.9±2.93CGE。平均随访期为33.2个月。在八名患者中，观察到复发，其中四名位于大剂量领域，二名在小剂量领域复发。边缘处复发1处，手术路径处复发1处。3年和5年的当地控制率分别为67％和59％。残留肿瘤大于25ml且脑干受累的患者发现控制不良。在放疗前后，所有患者都会出现不同程度的副作用，包括脱发，头痛，食欲不振，疲劳，恶心，和呕吐。七名患者记录了3级和4级晚期毒性。
    　　 2000–2009年，评估了13例行质子光子联合治疗或单独进行PT的颅底脊索瘤患者。7例患者进行了切除，仅6例患者进行了活检。在六名患者中观察到了肿瘤的再生，他们都不是活检组的患者。这可能是由于这些患者的肿瘤体积相对较小。作者认为，在小型脊索瘤中，活检后放疗可能是一种有效的方法。3年和5年的本地控制率分别为67％和46％。关于副作用，一名患者患有脑坏死，另一名患者在发生口腔溃疡和某些脑坏死后死亡。两名患者均在切除后接受了PT。女性复发率高于男性。失败的模式是两名患者在临床目标体积之外的局部复发，两名患者在辐射敏感结构附近的剂量受限区域的局部复发，一名患者在肿瘤总体积内的野外局部复发以及一名患者的野外区域性淋巴结复发。
    　　 2005年，报告了他们的100例颅底或上颈椎底部放射线照射的脊索瘤患者的数据。该小组发表了四项患者群体重叠的研究。最新研究，因为该研究包含最多的患者和最长的随访期。在该队列中，男性占研究人群的60％，女性占40％。辐射的肿瘤体积在1至125厘米3。所有患者在手术后立即或复发时接受了光子-质子治疗的组合。该研究的中位随访期为31个月。放疗后的成像随访是头5年每6个月一次，然后每年一次。在28例患者中观察到局部复发，放疗后复发表现的计算时间为3到71个月。肿瘤体积超过23厘米3被发现是辐射后肿瘤再生的积极预测因子。由于围绕治疗目标体积的佐剂关键结构的限制，当＜90％的GTV在95％的等剂量内时，复发率也明显更高。在复发率与性别，年龄，先前手术次数或累积剂量之间未发现相关性。两年和四年本地控制率分别为86.3％和53.8％。28例复发患者中有9例因疾病进展而死亡。所有患者在辐照期间均经历典型的早期副作用，包括疲劳，食欲不振，轻度红斑，有时甚至是恶心。42名患者出现了后期并发症，包括视觉障碍，临床相关的神经心理学障碍，颞叶坏死，听力障碍，
    　　 2010–2017，发表了他们的33名脊索瘤患者队列研究的结果，这些患者接受了平均剂量为78.4CGE的辅助PT。进行了21个月的中位随访。三名患者在治疗后出现局部肿瘤复发，其中一名在完成疗程之前进展。估计两年的本地控制率是86％。18名患者患有严重的单侧听力损失，需要助听器。在他们的人群中未发现高于2级的毒性。根据研究人员的审查范围和目标，在复发的放疗肿瘤体积，男女比例，脑干受累以及复发的表现时间方面，未报告以下方面。在2014年发表了15例术后接受PT治疗的患者的结果。他们的队列由10个脊索瘤和5个软骨肉瘤组成。脊索瘤患者接受的平均剂量为71.8Gy，中位随访期为27个月。七名患者的残余肿瘤体积较小，其他三个脊索瘤则稍大。21个月后，其中一名患者发生了局部复发。3年局部控制率和总生存率分别估计为87.5％和100％。关于辐射相关的不良反应，大多数患者仅经历了1级和2级早期并发症，包括疲劳和恶心。尚无3至5级毒性报告。在2016年，在151例颅底脊索瘤中使用PT的结果。该小组先前已发表过两篇此类论文。纳入了他们的2016年论文，因为该论文报道了随访时间最长的最大患者群。在平均剂量为72±2Gy的照射下，151例患者中有30例发生局部衰竭。这些故障的一半发生在PT后29.1个月内。发现肿瘤大于等于25厘米3患者复发率更高当患者出现脑干或视神经通路受压时。估计5年和7年的当地控制率分别为75.8％和70.9％。在他们的18位患者中发现了较高的晚期毒性。这些后期影响包括3级和4级毒性，包括单侧视神经病变，颞叶坏死，脊髓坏死和单侧听力丧失。有趣的是，作者进行的单变量分析显示肿瘤覆盖率辐射剂量与高毒性之间没有相关性。但是，发现无并发症生存期受年龄，高血压，每周分期数和PT手术并发症的影响。同年，证明较大的残留肿瘤和接受较低剂量的肿瘤与不良的控制有关。他们审查了39例在手术后接受过PT的脊索瘤。在放疗时，已确诊残留肿瘤的患者34例。这些病例中有27例的体积小于20厘米3，而其余的肿瘤大于20厘米3。在中位随访51个月后，确定了9例复发。分析表明，在放疗时残留量较小的肿瘤患者中无复发。此外，故障肿瘤没有复发的患者接受中位数。未发现性别与控制率相关。急性和晚期放射副作用描述如下，有32例患者以轻度皮炎，恶心，粘膜炎或鼻窦炎的形式出现了1级和2级急性毒性。在一名严重头痛且视力恶化需要住院的患者中发现了急性4级毒性。在13例患者中观察到了1级和2级晚期毒性，包括无症状的放射坏死，放射坏死，感觉神经性听力减退，慢性乳突积液或垂体功能障碍。两名患者经历了晚期3级晚期毒性反应。在2017年，发表了2005年至2015年治疗的13例颅底脊索瘤的分析。他们的两名患者接受了光子放射治疗，而其余十名患者接受了PT。没有提及残余肿瘤体积。接受PT的十名患者中有五名在41到161个月内复发。研究人员根据论文中提供的个人数据计算了5年的肿瘤控制率和生存率，发现它们为70％。放疗的并发症如下：2例患者出现单侧功能性听力丧失，1例患者视力丧失大于50％，1例患者出现动眼功能不全。
    　　 最近的另一项研究描述了22种脊索脊索瘤的治疗方法。PT仅用于该系列的五名患者。由于本研究的重点是伽玛刀放射外科手术，因此无法获得有关PT治疗患者的一些详细信息。3例患者平均随访38个月后复发。两名患者因严重的辐射诱发并发症而死亡。研究人员的审查导致总共511名患者可以纳入汇总分析。研究人群的平均年龄为47.3±5.8岁。平均照射剂量为71.1±3.1Gy。平均随访时间为45.0±17.5个月。在此随访期内，据报道有137例患者复发。平均复发时间为34.5±15.2个月。47名患者死于脊索瘤，三名死亡归因于放射线引起的副作用。从收集的数据集中，研究人员无法重建说明局部控制率的Kaplan-Meier图。这主要是由于缺少任何生存分析所需的给定结束时间，而对于没有报告复发的个别患者，此处缺少该时间。
    　　 三项研究仅包括接受质子光子治疗的患者，将他们的人口规模分为两组：接受质子光子治疗方案的患者和仅经历过PT的患者。其余五项研究仅报告了PT。急性和晚期辐射诱导效应，发生次数及其毒性分级的摘要如下：在有关联合放疗方法的研究报告中，只有一篇对这些不良反应进行分级的论文描述了放射不良反应。另一方面，在8项研究中收集了总共294例患者的放射效应发生率，这些研究报告了单独的PT经验或将其人群分为亚组，以便研究人员评估数据。因此，单个患者可能会出现两种或更多种这些副作用。这项研究证实，尽管进行了高强度治疗，颅底脊索瘤的放射治疗仍具有较高的复发率。由于在颅底脊索瘤中很难进行完全的手术切除，并且由于这种肿瘤的放射线行为，因此建议向肿瘤床和其他严重疾病部位输送至少74Gy的剂量。前面提到的动力学质子物理学使PT在可能的情况下成为首选的辅助放射疗法。目前正在进行前瞻性试验，以比较碳离子疗法和PT治疗颅底脊索瘤的生物学有效性和安全性。即使在用高剂量的PT照射残留脊索瘤后，仍有25％的病例预计在3年内会发生再生长。
    　　 术后5年以及联合治疗或单独使用PT的局部控制率在40％至75.8％之间。这证实了颅底脊索瘤的治疗仍然是一个挑战。大量病例表明，不良的肿瘤控制往往与高残留量和脑干受累有关。作为PT的替代方法，共形光子辐照的现代技术可以提供令人鼓舞的控制率，可以与PT报告的控制率进行比较。调强放射疗法和影像引导放射疗法的开发是为了使目标剂量更有效，更符合标准地升级，定型和递送相应剂量。研究报告了5年总体局部控制率为65.3％，其中包括24例接受IMRT和IGRT治疗的颅底脊索瘤患者，中位剂量为76Gy。另一项研究证实了GK放射外科手术作为颅底脊索瘤的主要治疗方式或术后辅助治疗的可行性。从北美的6个GK中心收集了71名脊索瘤患者的数据，最大处方剂量为18Gy至50Gy。整个组的5年控制率估计为66％。这些控制率与PT相当。尽管改进了这种光子剂量传递系统，但仍有望在肿瘤边缘以外的正常组织中大量暴露，这仍然值得关注。PT中的布拉格峰现象产生了使与治疗相关的副作用最小化的假设。现在，随着可用的PT设施的增加，将对该假设进行更彻底的测试。问题是是否会发生继发性恶性肿瘤。目前后续的持续时间不足以回答这个问题，并且不再需要后续数据。此外，研究人员指出，在PT或光子治疗后，在辐射诱发的副作用方面没有观察到显着差异。
    　　 总结了PT后6个月内最常观察到的急性毒性。这些措施包括恶心，呕吐，乏力，暂时性脱发，粘膜炎，头痛和食欲不振。很少见到高度的急性毒性，如果确实发生，则可能是严重的头痛或视力下降的形式。后期发生的毒性包括单侧听力下降，颞叶坏死，视神经病变以及偶有垂体功能障碍。剂量体积直方图被认为是晚期并发症的最有价值的预后因素。例如，随着10Gy或更高剂量的增加，局灶性脑坏死的风险将成比例增加，但是，应考虑正常组织放射敏感性的变化，因为这些变化基于个体的遗传特征而有所不同。这些晚期并发症凸显了遵守针对颞叶，视神经通路，脑干，脊髓和皮肤的推荐剂量限制的重要性。值得注意的是，在审查过程中，遇到这可能会限制研究人员的数据的解释上的困难。首先，在一些早期研究中，质子与基于光子的辐射相结合。其次，丢失的数据和没有系统报告数据限制进行更广泛的分析。尽管PT取得了进步，但颅底脊索瘤的复发率仍然很高。PT的毒性可能比普遍认为的更为普遍。
 
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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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