出国看病
 
非小细胞肺癌临床病理特点相关性研究
  • 　　肺癌已成为恶性肿瘤相关死亡主要原因之一，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85%。目前，对于早期非小细胞肺癌的主要治疗方式以手术为主，但是仍有30%-70%的术后患者出现复发或转移的情况。肿瘤复发和转移成为非小细胞肺癌患者死亡的直接原因。目前针对非小细胞肺癌肿瘤转移及复发的筛查方法均有一定的滞后性和片面性。因此对于非小细胞肺癌临床病理特征全面准确的评估并根据此制定有针对性的个体化肿瘤复发监测方案就变得尤为重要。
    　　 随着近几年对肿瘤基因的研究，发现成纤维细胞生长因子受体在肿瘤发生发展的过程中起着重要的作用。既往研究已发现成纤维细胞生长因子受体1在胃癌、结直肠癌及骨肉瘤中均有扩增表达。最近发现成纤维细胞生长因子受体1在非小细胞肺癌发生过程中也具有一定作。进一步的研究发现成纤维细胞生长因子受体1与非小细胞肺癌鳞癌亚型、男性及吸烟史等临床特点相关。
    　　 在生物技术发展的推动下，血液循环肿瘤细胞因其实时、无创、灵敏度高等特点在肿瘤复发转移监测中得到逐步广泛的应用。一项大样本前瞻性研究显示，术前血液循环肿瘤细胞值可用来预测接受根治性手术切除的I期-II期非小细胞肺癌患者的无疾病生存期与总体生存时间，对于术前血液循环肿瘤细胞大于5个的患者其无疾病生存期要更短一些，有更高的复发风险。
    　　 本研究纳入了30例非小细胞肺癌患者，在术前1周内留取患者外周血，检测其外周血中血液循环肿瘤细胞数量，同时对血液循环肿瘤细胞进行分型，并在此基础上检测不同类型血液循环肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子受体1基因表达的程度，分析不同类型血液循环肿瘤细胞中成纤维细胞生长因子受体1表达与非小细胞肺癌临床病理特点之间的关系。
    　　 随着非小细胞肺癌发病率及死亡率的不断升高，如何能够快速准确的对其进行早期诊断并监测肿瘤复发转移越来越引起人们的关注。血液循环肿瘤细胞在1869年首次发现。随着血液循环肿瘤细胞检测技术的逐渐发展，发现血液循环肿瘤细胞与肿瘤的分型、分期、预后以及转移均有着密切的关系。现临床最常使用的血液循环肿瘤细胞检测技术，是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准用于临床血液循环肿瘤细胞检测的方法，但是该方法在临床使用上的局限性较大：①该方法只能检测到带上皮细胞粘附分子表面抗原的血液循环肿瘤细胞，而血液循环肿瘤细胞会出现丢失上皮细胞粘附分子表面抗原的现象；②不同恶性肿瘤携带上皮细胞粘附分子抗原的血液循环肿瘤细胞比例不同，部分癌症亚型的血液循环肿瘤细胞细胞表面甚至不表达上皮细胞粘附分子抗原。其他的血液循环肿瘤细胞分离方法如阴性富集法目前也较为常用，这两种方法基于特定的分子标志物，因而血液循环肿瘤细胞检出率相对较高，但仅仅能对血液循环肿瘤细胞进行计数，无法进一步对血液循环肿瘤细胞进行分型，因而对临床上进行转移复发研究帮助非常有限。本研究对血液循环肿瘤细胞进行筛选，该技术利用纳米滤膜及RNA原位杂交方法，能够在对不同类型的血液循环肿瘤细胞进行鉴别同时，对血液循环肿瘤细胞表面不同基因的表达进行检测。
    　　 细胞的上皮-间质转化指的是通过调控细胞表面粘附分子的表达，使细胞更具有侵袭性及迁徙性，这一过程的经典理论在1995年提出。经过上述过程后血液循环肿瘤细胞可分为上皮型、间质型及混合型三种类型，并且肿瘤细胞可获得突破基底膜进入系统循环的能力，但只有一小部分肿瘤细胞可最终通过重新转变为上皮表型转化为远处器官的转移灶。血液循环肿瘤细胞的上皮-间质转化过程在肿瘤的转移过程中起着非常重要的作用。目前已经证实上皮-间质转化与肿瘤侵袭性、化疗药物耐药以及较差的临床预后相关。
    　　 在对所有数据与血液循环肿瘤细胞相关性进行的秩相关检验中，出国看病服务机构发现血液循环肿瘤细胞阳性率与患者的吸烟史相关既往有吸烟史的患者，血液中血液循环肿瘤细胞阳性率较高，且具有统计学差异。出国看病服务机构并未在既往文献报道中检索到与上述结果一致的结论。这与出国看病服务机构既往所熟知的非小细胞肺癌的临床特点及我国吸烟人群主要以男性为主一致。既往有研究认为血液循环肿瘤细胞数量与非小细胞肺癌的病理类型无关。此次秩相关分析的结果中出国看病服务机构也并未发现外周血血液循环肿瘤细胞的阳性率与性别和肿瘤类型相关，同时，也并未发现外周血血液循环肿瘤细胞数量与性别和肿瘤类型相关。
    　　 在目前的分析结果中发现，吸烟的患者肺部肿瘤的直径较大，在将肿瘤直径的数据类型由二分类变量转变为连续变量再次进行秩相关检验后，所得到的结果也证实了上述的结果。结合不同类型非小细胞肺癌的临床特点进行分析，吸烟与肺鳞癌的发生密切相关，肺鳞癌以中央型为主，且往往因出现如咯血、阻塞性肺炎等临床症状时就诊，此时肿瘤直径较大，往往超过3厘米。以往研究认为外周血中血液循环肿瘤细胞的数量与肿瘤的分期相关。相较于早期患者，中晚期的非小细胞肺癌患者外周血中更容易检测出血液循环肿瘤细胞，且数量更多。但是此次研究中，出国看病服务机构并未发现血液循环肿瘤细胞阳性率与非小细胞肺癌分期之间存在相关性。在将淋巴结转移数量与其他变量进行秩相关检验时出国看病服务机构发现其与性别相关，即男性患者淋巴结转移数量更多且具有统计学差异。研究发现，即使是临床分期考虑为I期的非小细胞肺癌患者，中央型肺癌的淋巴结转移的转移率更高，更容易出现淋巴结转移。结合本组患者的临床特点分析，本组男性患者中以中央型肺鳞癌为主，因此出现淋巴结转移的几率更大。
    　　 成纤维细胞生长因子受体1属于跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外区、跨膜螺旋区及具有酪氨酸激酶活性的胞内区组成。作为庞大复杂分子信号系统的一部分，参与细胞分化、生长、组织发生发展、血管生成及伤口愈合等多种过程中，且大部分成纤维生长因子通过自分泌或旁分泌的形式发挥其生理作用。一项包括3,131份肿瘤标本及26个癌种的研究发现，成纤维细胞生长因子受体1扩增率为10%。成纤维生长因子与成纤维生长因子R结合使其磷酸化，进而激活信号通路来产生一系列生物学效应，且上述通路是多种肿瘤生长、转移及血管生成的中心环节。研究认为成纤维生长因子2、成纤维生长因子9、成纤维细胞生长因子受体1及成纤维生长因子R2c在非小细胞肺癌的发生发展过程中具有一定的作用。由此可见，越来越多的证据表明成纤维生长因子家族与成纤维生长因子R组成的自分泌和旁分泌系统参与到非小细胞肺癌发生发展的各个环节中，并有着重要的作用。
    　　 成纤维细胞生长因子受体1在肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体1扩增的发生率在10.7%-20.7%之间，在肺腺癌中发生率较低，大约在3%左右。一项纳入了329例I期-II期的淋巴结阴性的非小细胞肺癌研究表明，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体1扩增率达20.7%且具有统计学意义，且大多数研究表明成纤维细胞生长因子受体1扩增与非小细胞肺癌亚型相关且多发生于肺鳞癌亚型的患者。多数研究发现成纤维细胞生长因子受体1扩增状态更多见于男性患者，且与吸烟史相关。也有研究发现在不同非小细胞肺癌亚型的患者中，成纤维细胞生长因子受体1的扩增情况与吸烟史无关。数据表明随着肿瘤直径、分期以及肿瘤-淋巴结-转移分期的升高，成纤维细胞生长因子受体1的突变率也在升高，且后者与前三者之间的这一关系具有统计学意义。
    　　 目前发现不同类型的血液循环肿瘤细胞在出现远处转移患者全身治疗过程中的药物敏感性也不同，因此认为血液循环肿瘤细胞的分子特点可为肿瘤转移以及抗肿瘤药物筛选提供新的思路。本组患者在不同类型血液循环肿瘤细胞上检测成纤维细胞生长因子受体1的表达程度。根据不同的表达程度，将成纤维细胞生长因子受体1分为无表达、低表达、中表达及高表达。在进行统计学分析时出国看病服务机构定义成纤维细胞生长因子受体1低、中、高表达状态为基因表达状态。秩相关检验中并未发现成纤维细胞生长因子受体1基因表达状态与本组患者包括肿瘤类型、肿瘤分期、吸烟史等在内的临床特点相关。利用检验也并未发现不同病理类型的肺癌中成纤维细胞生长因子受体1的表达存在着差异。出国看病服务机构认为这主要与肿瘤异质性相关，即在原发肿瘤病灶脱落的血液循环肿瘤细胞上，成纤维细胞生长因子受体1的表达与原发灶之间存在着差异。出国看病服务机构曾假设在血液循环肿瘤细胞发生上皮-间质转化后成纤维细胞生长因子受体1基因的表达会相应增高，或血液循环肿瘤细胞阳性率及数量较高的患者成纤维细胞生长因子受体1的表达会相应增加。
    　　 综上所述，本研究共纳入30例非小细胞肺癌患者，在对这30例患者外周血进行血液循环肿瘤细胞检测及分型的基础上，出国看病服务机构检测了每位患者血液循环肿瘤细胞上成纤维细胞生长因子受体1表达的情况。利用相关分析发现外周血血液循环肿瘤细胞的数量与吸烟史相关，既往有吸烟史的患者外周血血液循环肿瘤细胞数量相应增加，但在进一步的分析中并未发现不同病理类型中外周血液循环肿瘤细胞的数量以及血液循环肿瘤细胞上成纤维细胞生长因子受体1基因表达上有何区别。成纤维细胞生长因子受体1的表达水平与外周血血液循环肿瘤细胞数量并无相关性，且在不同类型的血液循环肿瘤细胞上成纤维细胞生长因子受体1的表达情况也并没有具有统计学意义的差别。本研究受限于较小的样本量，出国看病服务机构期待着更大样本量及纳入随访数据后可得出与血液循环肿瘤细胞及成纤维细胞生长因子受体1基因表达相关的更多具有临床应用意义的结论。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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