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晚期非小细胞肺癌的脱氧核糖核苷酸检测
  • 　　由于未进行治疗以及对治疗的反应，肿瘤会不断将脱氧核糖核苷酸转移到外周血中。血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸可以通过简单的抽血在患者血浆样本中进行非侵入性检测，从而为个体患者的肿瘤生物学提供了独特的窗口。在研究多种肿瘤表明，叶绿体脱氧核糖核苷酸测试可以有效地预测患者对靶向治疗的响应。此外，新出现的数据表明，血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸水平可用于监测对局部和全身疗法的反应。
    　　 个性化和适应性疗法不断涌现，并彻底改变了非小细胞肺癌的治疗方法。有关患者肿瘤突变状态的准确信息对于指导治疗决策至关重要。然而，并非总是容易获得肿瘤组织，而且一个病灶的一小部分样本可能无法显示给定患者的完整突变图。在这些临床情况下，血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸检测可以提供有价值的独特见解，有助于指导治疗。在这里，出国看病服务机构审查了血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试方法，并提出了具有转移性表皮生长因子受体突变的肺癌患者的扩展情况，该患者接受了靶向治疗，但最终产生了治疗耐药性。在他的临床课程的每个步骤之后，出国看病服务机构将回顾血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试的临床应用和解释，并重点介绍将来可能会出现的有前途的方法。
    　　 已经开发了几种方法来分析血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的存在和数量，从单基因座扩增到全基因组测序。初始研究中使用聚合酶链式反应为基础的特定癌症相关突变的扩增。等位基因特异性聚合酶链式反应提供了热点突变的可靠扩增，但是低灵敏度限制了该方法在早期肺癌或疾病负担极低的患者中的应用。数字聚合酶链式反应通过划分样本分成多个较小的反应允许绝对定量和敏感性增加改善了常规聚合酶链式反应。常规方法和基于数字聚合酶链式反应的方法都可以测试有限数量的明确定义的突变。结果，它们的适用性仅限于具有常见驾驶员突变的患者。
    　　 新一代测序的问世已导致一些额外的叶绿体脱氧核糖核苷酸测试的开发方法。一种广泛的方法是利用多重聚合酶链式反应分析的组合来扩增少数感兴趣的区域，然后再进行新一代测序鉴定基因突变并定量突变等位基因的比例。这种方法允许高灵敏度，但可查询少量基因，并且如果断点序列先前未得到表征，则无法检测拷贝数变异或结构变异。同时允许更大的变体的面板各样品[在要被识别和量化涉及杂交捕获随后新一代测序的第二种方法维持灵敏度极高水平。此外，该方法使得能够检测拷贝数变体和血液循环结构变体。整个的最后，几个小组已经证明深度测序外显子组或基因组可以提供血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的综合概况。尽管可行，但由于每个样品的高成本和相对较低的灵敏度，这些方法仅限于晚期疾病患者的应用。
    　　 目前，表皮生长因子受体突变测试是被批准的唯一液体活检方法，出国看病服务机构在下文中对该测试的应用进行了综述。包括基于聚合酶链式反应的方法和基于新一代测序的方法。
    　　 在美国的一群患者中，从未吸烟者中有43％的肺腺癌和吸烟者中有11％的肺腺癌中有表皮生长因子受体基因突变的报道。表皮生长因子受体突变的发生率因种族和地区而异，亚洲人群中表皮生长因子受体突变发生率最高。多项随机对照试验表明，与表皮生长因子受体突变的转移性非小细胞肺癌化疗相比，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼，吉非替尼和阿法替尼具有更好的无进展生存期。结果，目前推荐将表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作为表皮生长因子受体突变转移性非小细胞肺癌的一线治疗。
    　　 组织采样仍然是进行肿瘤分子检测的金标准，但是当可用的组织不足以进行测试或肿瘤活检的风险过高时，通常会出现诸如上述示例之类的临床情况。在这些情况下，使用血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸进行非侵入式基因分型可以提供有关患者肿瘤突变状态的宝贵信息。已证明几种方法可有效检测血浆样品中表皮生长因子受体基因的激活突变。
    　　 表皮生长因子受体突变测试是基于实时聚合酶链式反应的检测方法，最初被批准用于检测福尔马林固定石蜡包埋的标本中的表皮生长因子受体突变。到的血浆样品中的应用进行了验证的临床试验，其中相比第一线与厄洛替尼的一部分的吉西他滨和顺铂。肿瘤研究会在批准中指出，该测试可能会使无法提供用于表皮生长因子受体测试的肿瘤标本的患者受益。尽管表皮生长因子受体突变测试可以检测外显子中的多个突变，但在从组织样本中检测到外显子缺失或突变的患者中，有76.7％的血浆中检测到了相同的突变，这表明血浆样本可以代替大多数但不是所有患者的组织活检。因此，肿瘤研究组织建议血浆样本阴性应促使其他组织取样。表皮生长因子受体突变阳性的患者对埃洛替尼具有明显的获益，而表皮生长因子受体突变阴性的患者对埃洛替尼却无显着益处。其他几项临床研究表明，针对表皮生长因子受体突变的血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试与肿瘤活检的一致性以及血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试预测对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂反应的能力。
    　　 血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸检测以检测表皮生长因子受体突变的能力取决于血液中血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的水平，该水平在患者之间和不同时间点可能会有所不同。据报道，血浆中血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的半衰期少于2小时，从而导致突变片段的快速清除。疾病的大小和位置会影响检测表皮生长因子受体突变的能力。肿瘤负荷是叶绿体脱氧核糖核苷酸的浓度和患者的更广泛的疾病的主要决定因素往往有较高水平的叶绿体脱氧核糖核苷酸。基于数字聚合酶链式反应和基于新一代测序的方法可以实现比常规聚合酶链式反应更低的检测限，并且可以在更多患者中检测表皮生长因子受体突变。此外，可以测试在非小细胞肺癌中发现的多个常见突变的平台可以帮助解释表皮生长因子受体检测阴性。例如，如果在同一样本中发现患者的表皮生长因子受体突变阴性但突变阳性，则阴性预测值将显着高于仅发现表皮生长因子受体突变的阴性预测值。
    　　 组织学亚型的组织活检仍是诊断肺癌的金标准。但是，在许多情况下，组织活检被认为具有极大的风险，患者更愿意避免侵入性手术。这增加了血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试将来可能在某些情况下替代组织活检的可能性。尽管血浆中检测到的突变不一定归因于影像学所见的肺部肿块或与转移性疾病区分开从另一个原发灶中观察到的突变可以增加原发性肺恶性肿瘤的证据。
    　　 血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试检测突变的能力取决于肿瘤脱氧核糖核苷酸向血液中的活跃脱落，任何测试方法的敏感性都取决于采样时血液中血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的水平。多种血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸检测技术已经发展为检测肿瘤来源的血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸，其含量小于或等于无浆细胞脱氧核糖核苷酸的0.01％。这些方法已被证明检测叶绿体脱氧核糖核苷酸在早期肺癌患者，提示血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试将来有可能用于筛选。然而，避免假阳性和相关患者伤害的高特异性是至关重要的，将需要进行大规模的临床研究来证明基于血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的分析在筛查中具有临床应用价值。
    　　 血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸代表了非侵入性基因型肿瘤的独特机会，并且临床研究证明了这种方法对非小细胞肺癌患者的适用性。尽管目前只有肿瘤研究组织批准用于表皮生长因子受体突变测试，但仍有几种可商购的血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸测试可帮助指导临床决策。血液循环肿瘤脱氧核糖核苷酸分析除了检测肿瘤突变外，还有望用于肺癌筛查，诊断，分层治疗反应以及早期识别复发性疾病。未来的研究将有助于阐明这些方法在临床中的应用。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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