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肺癌结果的非人为决定因素
  •   手术切除原发肿瘤后的感染性并发症如何促进癌症进展,这是癌症研究中的热门话题。出国看病服务机构知道,肺癌切除后的急性肺炎与转移风险和长期死亡风险增加有关,但对这种不良结果的机制了解甚少。而且,尚不清楚术后肺炎是否是不良预后的真正决定因素,还是仅仅是先前免疫缺陷的结果。在诊断时,血液中C反应蛋白的水平升高表明存在预先存在的慢性炎症,是肺癌和其他恶性肿瘤以及其他疾病转移转移和长期死亡的公认指标。慢性阻塞性肺疾病生存率低。在一系列1750例肺癌切除术中,仅在术前C反应蛋白水平高的患者中,C反应蛋白水平的术后峰值与30天死亡率的三倍增加和较差的5年生存率相关,从而提示了促癌作用急性肺炎的发病可能由先前存在的慢性炎症和可能的免疫抑制状态介导。
       据推测,针对传染原的免疫反应可以改善在切除时已经扩散的肿瘤细胞的存活和生长,或支持通过外科手术产生的新的循环肿瘤细胞。实际上,由于外科手术的创伤,转移性肿瘤细胞可以利用营养因子,趋化因子和炎性细胞分泌的其他分子。
       肺病原体识别是由T样受体介导的,T样受体是造血和非造血细胞表达的先天受体。在人类中,T样受体家族由与广泛的病原体相关分子模式相互作用的13个成员组成。例如,革兰氏阳性细菌脂蛋白,脂甘露聚糖和脂磷壁酸是T样受体2的配体。T样受体3与病毒衍生的双链核糖核苷酸识别有关,T样受体4主要被脂多糖激活,脂多糖是革兰氏阴性细菌外膜衍生的内毒素。而T样受体5和T样受体9分别检测细菌鞭毛蛋白和未甲基化的脱氧核糖核苷酸序列。T样受体与它自己的特异性配体的结合导致先天免疫系统的激活,继而促进适应性免疫反应。革兰氏阳性菌和阴性菌均可引起肺癌切除术后的术后肺炎,这使得T样受体2和4极有可能成为炎症驱动的转移性传播的关键因素。
       在本期杂志中,一些研究人员研究了诱导革兰氏阴性肺炎后T样受体4激活在促进实验性癌症转移中的作用。他们使用成熟的非小细胞癌转移性临床前小鼠模型,通过大肠杆菌鼻内接种在小鼠中诱发了肺炎。革兰氏阴性大肠杆菌感染增强了肝转移的形成以及肿瘤细胞对肝窦的粘附,在T样受体基因敲除小鼠中反应明显降低。此外,在气管内注射纯化的脂多糖后,还观察到了体内肺癌细胞对鼠类肝窦的粘附性增加,支持了支气管上皮细胞中T样受体激活与肿瘤进展的相关性。将肺肿瘤细胞暴露于事先暴露于T样受体配体的支气管上皮细胞调节的培养基中,可显着增加非小细胞癌在体外对胶原蛋白,胶原蛋白和纤连蛋白的粘附,并在体内与肝窦窦内皮细胞粘附。因此,T样受体4封锁消除了这种现象。肿瘤细胞与T样受体激活的支气管上皮细胞之间的相互作用主要涉及白介素6的分泌,如白介素6抑制实验所示。因此,支气管上皮细胞表达的T样受体类似于一把双刃剑:一种警铃,用以警告细菌感染过程中的先天免疫力,同时是术后肺炎引起癌症进展的促进剂。通过T样受体激活而募集并表达T样受体的嗜中性粒细胞可以作为细菌性肺炎的促转移作用的一部分,其作用是作为将循环肿瘤细胞束缚至末端器官内皮的桥梁或分泌激活内皮和实质细胞的可溶性因子,从而增强远处循环肿瘤细胞的粘附。术后肺炎导致癌症发展的促进剂。通过T样受体激活而募集并表达T样受体的嗜中性粒细胞可以作为细菌性肺炎的促转移作用的一部分,其作用是作为将循环肿瘤细胞束缚至末端器官内皮的桥梁或分泌激活内皮和实质细胞的可溶性因子,从而增强远处循环肿瘤细胞的粘附。术后肺炎导致癌症发展的促进剂。通过T样受体激活而募集并表达T样受体4的嗜中性粒细胞可以作为细菌性肺炎的促转移作用的一部分,其作用是作为将循环肿瘤细胞束缚至末端器官内皮的桥梁或分泌激活内皮和实质细胞的可溶性因子,从而增强远处循环肿瘤细胞的粘附。
       根据这些发现,同一作者先前曾报道,在同一体内模型中,革兰氏阳性链球菌肺炎的感染会通过激活对革兰氏阳性细菌细胞壁成分具有特异性的支气管上皮T样受体来增加非小细胞癌肝转移的形成。因此,依赖于支气管上皮T样受体激活和白介素6分泌的机制似乎对术后肺炎后非小细胞癌进展至关重要。
       在这种特殊情况下,出国看病服务机构不应忘记肿瘤细胞本身可能表达功能性T样受体,事实上,一些研究人员报道了大肠杆菌激活肿瘤细胞中的T样受体4信号转导增加了体内肝转移的形成。
       因此,T样受体可能代表抵消肺炎诱导的非小细胞癌传播的潜在治疗靶点。由于T样受体阻滞并不影响严重脓毒症患者的死亡风险,因此,如这些人提出的,将抗生素与T样受体拮抗剂联合使用可能是发生术后肺炎的非小细胞癌患者的合适策略。6位使用者使用了,这是一种合成脂质样受体拮抗剂,会干扰脂多糖与T样受体的结合。
       到目前为止,研究严重脓毒症患者中T样受体拮抗剂/抑制剂的临床试验中得出的数据似乎不太有希望,因为这些药物无法降低血清中与转移性肿瘤过程有关的炎性细胞因子的水平,例如白介素6,白介素-8和肿瘤坏死因子α。败血症源于不同T样受体的激活,这一事实可能是迄今为止获得阴性结果的原因。因此,同时靶向多个T样受体可能代表严重败血症的唯一可能解决方案。相反,如果证实T样受体是介导由革兰氏阳性和阴性的术后肺炎引起的非小细胞癌进展的独家参与者,则它们的靶向作用可能会改善肺癌患者的手术治疗效果。
       不仅有助于了解败血症对肺癌患者的不良影响,并提出可能的策略以最大程度地提高手术的治疗效果,而且还提供了一种新的见解,使人们了解肺中存在的微生物与已存在的炎症之间的相互作用,最终癌症扩散。实际上,T样受体除了检测病原体外,还是共生微生物的重要传感器,最近发现它们对调节肺部免疫微环境和肿瘤的进展至关重要。
       根据新的免疫疗法选择,可通过程序性细胞死亡蛋白及其配体的抑制剂来调节肿瘤微环境细胞,靶向以肺部定殖微生物为代表的非人类微环境。癌症预防和治疗的新前景。
 
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