出国看病
 
肺癌膀胱转移的临床和病理意义
  • 　　根据GLOBOCAN2012，肺癌是全球最常见的死亡原因，其发病率排名第二，新增一百万例。其高发与全球烟草使用率高有关，因为包括二手烟在内的吸烟是导致LC的最重要原因。其与疾病相关的高死亡率主要是由于其极易扩散到淋巴结和远处的器官。因此，在诊断时约有50％的病例发现了LC的继发性病变，在进行原发性肿瘤治疗时，高达60％的患者，而尸检研究表明，终末期疾病患者的患病率高达93％。除了淋巴结外，LC的主要转移部位是脑，骨，肝，肾上腺，体壁和肺。所有其他位置均被定义为“罕见转移”，据报道，这些转移是总体生存率较普通生存率低的独立预测因素。可以用两种假设来解释这种较差的结果：肿瘤细胞在“敌对”的血管中扩散并存活，例如罕见的器官，可能会发展出更具侵略性的表型；在罕见的部位治疗转移性癌症是具有挑战性，特别是在疾病只有一个遥远的局限性的情况下。
    　　 膀胱属于LC远处转移的“罕见”部位。由于英语文献中报道的绝大多数病例是在过去16年中发生的，因此LC引起的膀胱转移似乎是一个“新兴”问题。在这篇综述中，海外医疗网旨在讨论这种罕见疾病的诊断和治疗中的关键问题，并提供一种管理此类患者的算法。根据最新的WHO分类标准，BMs占手术切除的膀胱标本的2％。这与文献的数据相吻合，表明膀胱是继泌尿生殖器官转移的第二大常见部位，仅次于肾脏。尽管LC是一种常见的癌症，但LC的BM尤其是肺腺癌并不常见。在一项基于计算机断层扫描的研究中，检查了72例转移性非小细胞LC患者，未检测到尿路转移。同样，在IV期疾病的2,872例NSCLC患者中，在罕见部位的193个转移灶中也没有BMs。在一项基于尸检的148例LC远处转移患者的研究中，仅检测到1例BM。在一项针对282例继发性膀胱癌的研究中，占所有恶性膀胱肿瘤的2.3％，其中8例起源于肺。
    　　 大多数BM源自肿瘤从周围器官如子宫颈，前列腺，结肠和直肠的直接延伸。最常见的远处原发性肿瘤转移性通过血行路线膀胱包括胃癌，乳腺癌，恶性黑色素瘤和肺癌。LC和膀胱癌的一个未解决的问题是第二原发癌的发展。根据NCI词典，转移的定义是肿瘤细胞以不同的方式从原发部位扩散到一个或多个器官，而第二个原发灶则是转移原发转移，于2016年4月10日访问，这是一种有癌症病史的人出现的新的原发癌。文献提示患有第一恶性肿瘤的个体患第二恶性肿瘤的风险更高。可能的解释是：潜在的遗传，免疫或环境风险因素，通常是各种类型的癌症所共有的；以及癌症患者的随访比一般人群要严格。
    　　 LC和BC都有一个主要的危险因素，即吸烟。最近的报告表明，患者有吸烟史发展BC或LC也应进行筛选，第二，甚至在肤浅的形式BC的例。通过标准化发病率计算，对10,014BC患者进行登记，平均随访4.6年，LC累积风险显着增加1.31。在最近的一项针对较小人群但随访时间相似且BC具有相似特征的研究中，以标准化发生率计算的LC累积发生率为9.35％。多中心欧洲研究中，LC在BC患者组中排名第二，而BC在LC组中是第四最常见的第二原发灶。根据此类报告，在BC和LC患者中，应特别注意选定的器官，以免强调任何假定的第二原发转移的早期症状。
    　　 进行了PubMed/Medline和GoogleScholar搜索，以确定与LC相关的BM的原始文章。搜索关键字包括“膀胱癌”，“肺癌”和“转移灶”。搜索仅限于以英文发表的论文，与发表时间无关。选择和审查证据水平最高的人。根据诊断时间，来自LC的继发感染可分为同步型和异时型。在同步型，BM是较少未公开的LC的第一表现形式;后者是在随后进行彻底检查以追踪主要部位的情况下进行诊断的。以前的大型尸检系列将BMs描述为原发性疾病的晚期并发症，通常在转移广泛的晚期发展，而在最近报道的病例中，LC细胞的膀胱继发性侵袭是在首次诊断LC后的几个月内发生的，以及膀胱往往是唯一的转移部位。
    　　 在文献中，肉眼血尿是主要呈现症状。在这种情况下，由于深层的肿瘤细胞浸润和溃疡膀胱内膜而导致血尿。因此，严重血尿是BM晚期事件，导致诊断延迟。此外，由于大多数患者都是老年人且在导尿管下进行，因此血尿常常被强调，而不考虑任何外科手术干预。有趣的是，带有肾积水，单独或与血尿组合4超过了11名患者。相反地，骨盆痛和排尿困难，描述为仲膀胱参与主要呈现症状，是常见的。但是，一旦确定了恶性肿瘤与BM综合征之间的关联，就可以使用此类症状的出现来帮助监测患者癌症复发的早期征兆。显然，当BM同时发生时，潜在的恶性肿瘤的既往临床史是一个重要线索。此外，2例，患者为无症状的，和膀胱病变是在常规随访一个偶然的发现。
    　　 报告的情况下彻底修订未能披露LC临床状态与BM的发生之间的任何关联，这主要是由于可用信息的高度异质性仅在11名作者中有2名作者得到了充分的报道，并且对少数病例进行了报道。出于同样的原因，海外医疗网无法指出LC患者临床特征中的哪些调节因素可能会促进BM的发展。
    　　 膀胱镜检查在BM管理中的作用存在一个主要缺点，因为继发性病变的膀胱镜检查通常没有转移特征，即使不能明确提示原发性肿瘤。一些作者建议发现孤立的病灶可能是BM的线索，因为原发性膀胱肿瘤通常是多发的。就可以使用膀胱镜检查的情况而言，在60％的病例中描述了单个病变，在20个病例中描述了多个病变，而在其余20％的病例中，粘膜完好无损。描述了膀胱扩张后粘膜褶皱的持久性，尽管表面上完整的粘膜是上皮下浸润病变的线索。继发性病变主要在膀胱的侧壁处发现，而在穹顶和三角骨处较少见。目前在LC患者的常规随访中使用的成像技术甚至比膀胱镜检查更为灵敏。进行CT检查时，在所有情况下均能提供有益的信息，显示膀胱壁增厚肿块清晰。因此，建议在怀疑患有BM的同时进行CT扫描，同时进行膀胱镜检查和经尿道切除术活检。
    　　 尿液细胞学检查在评估LC继发性膀胱受累中的功效尚存争议。其中3例谁接受尿细胞学，在2得到阴性结果和在1可疑，因此严重质疑测试灵敏度。另一方面，在当前的欧洲泌尿外科协会BC指南中，由于细胞学检查在高级别病变中具有很高的敏感性，因此被认为在诊断和随访中都是必不可少的。这种差异可以用BMs的内在特征来解释，BMs的赘生细胞深深地位于粘膜中，并且由于尿道上皮内层的浸润和溃疡形成而倾向于晚期出现。即使在这个后期，可检测的细胞数量仍然太少，不足以促使尿液细胞学检查呈阳性。
    　　 如果尿液细胞学检查可能是假阴性的，也可能是假阳性的。有患者LC，但没有明显的尿道转移正型尿脱落细胞学的最近的一些报道。系列150例小细胞LC和NSCLC患者中，经过彻底的临床检查以寻找尿路转移，在11％的NSCLC患者和7％的SCLC患者中发现尿细胞学阳性；尽管与晚期疾病和高肿瘤负荷密切相关，但这一发现没有预后意义。更有趣的是，他们在转移性乳腺癌，结肠癌和淋巴瘤患者的大型对照组中未发现阳性细胞学，因此提示某些LC细胞对尿道上皮细胞有特殊的“嗜性”。作者试图通过假设将LC细胞植入肾皮质来解释这种现象。然而，一个主要的局限性是所有阳性患者都无法进行膀胱镜检查，从而无法排除出现细微BM的可能性。在所有报告的11例病例中，最终诊断均通过切除膀胱肿瘤实现。然而，在2例中，第一个TUR阴性，通过第二个更深的TUR在1例中进行诊断，在另一例中进行部分膀胱切除术。考虑到它们的血液生成途径，BM通常位于膀胱壁的固有层固有肌层中。因此，进行活检的可能性很大程度上取决于切除的深度。
    　　 ADC是目前最常见的LC转移到膀胱的LC的组织学类型。在1907年至1997年期间发生的282例BM病例中，5例NSCLC中有4例是鳞状细胞癌，而ADC仅有1例。相反，在过去十年中报道的单个病例中，有组织学可用的8/9例是ADC，而1个是鳞状细胞癌。这一趋势与最近40年鳞状细胞癌的发病率下降以及ADC总体频率的上升相平行，从而导致后者的组织学类型目前最为流行。在膀胱，初级的ADC占多达所有初级上皮恶性肿瘤2％，因而小于继发性癌症共同更少。原发性膀胱ADC包括各种形态学方面，即肠溶性，粘液性和混合性，因此模仿了远处器官中产生的ADC的次级侵袭。肺ADC本身具有一系列形态学外观，具有多种模式和变体。
    　　 以下几个方面暗示原发性肿瘤：并发肠型化生，腺性膀胱炎，ADC原位，从ADC过渡到尿路上皮癌，和的非侵入性膀胱上皮成分的存在。显然，它们的检测并不简单，并且可能会受到TUR活检所提供的少量组织的严重影响。继发性肿瘤的线索是固有层固有肌层的深部定位，完整的尿道上皮衬层，没有向正常尿道上皮的过渡原位病变，弥漫性淋巴或血管浸润。单独的形态学虽然具有暗示性，但通常不能促进原发性和继发性肿瘤之间的明确区分，在后一种情况下，不能明确评估其起源部位。因此，必须对临床病史进行仔细评估，或者在未发现原始恶性肿瘤的情况下，对最可能的原发性肿瘤进行彻底搜索；一些作者认为原发性膀胱ADC的诊断是排除诊断。此外，在评估膀胱活检ADC时，建议在所有情况下进行适当的免疫组化研究。CK7和CK20是上皮来源的标志物；它们的组合可以区分4个主要的原发群，从而提供了具有平均特异性的初始诊断面板。例如，CK7+/CK20+或CK20-表型表明肺或膀胱初级，并且在肠原点的CK7-/CK20+表型提示。
    　　 诊断肺ADC的BM的二级标志包括：甲状腺转录因子1。它在原发性肺ADC中以高灵敏度和特异性表达。尚无表达TTF-1的原发性膀胱ADC的报道。尽管如此，最近的证据表明，TTF-1免疫反应性可在女性生殖道的模数转换器中找到和2报道的肺ADC转移性的情况下到膀胱，TTF-1阴性，尽管在1例由原发性肿瘤表达。棉蛋白酶A比TTF-1对肺原发性ADC更为敏感和特异，尽管其表达似乎与肿瘤等级呈负相关。GATA3是尿路上皮分化的新标志物，其敏感性高达67-90％，特异性较低，因为它在导管癌和小叶乳腺癌中广泛表达。因此，建议在适当的面板中使用它，以评估/排除尿路上皮来源。其他免疫组化标记物，例如CDX2，PSA和PAX8，可能有用，以便从其他部位中查出转移灶。
    　　 膀胱原发性小细胞神经内分泌癌在形态学上与其肺部相对应没有区别。此外，其形态学提示与非上皮非神经内分泌小细胞肿瘤和高度尿路上皮癌鉴别诊断，从而使免疫组织化学成为必需。膀胱和肺SCC均表现出侵略性行为。然而，膀胱原发癌极少见，其肺转移率低于传统的尿路上皮癌。在所有器官中出现的SCC在核大小，染色质类型和神经分泌颗粒的存在方面均表现出相似的特征。它们表达上皮起源和神经内分泌分化和TTF-1的标记。几项报道的一系列肺和肺外SCC，包括膀胱原发，已证明TTF-1在不同部位的肿瘤小细胞中广泛表达。总而言之，与其在肺ADC中的作用相反，TTF-1并不是SCC肺起源的可靠标志。在原发性和继发性SCC之间进行鉴别诊断是一项极富挑战性的任务。在多达50％的病例中，相关尿路上皮癌成分的存在将支持膀胱SCC的诊断；从临床角度来看，如果有多个肺部病变并且在其他地方没有广泛的疾病，则应优先选择膀胱原发部位，而在包括肺和膀胱在内的多个内脏器官受累的患者中，可能难以分类指定原发部位。
    　　 从现有的11例报告病例中，很少获得有关这种罕见疾病的治疗信息。TUR仍然是3例中唯一的局部治疗方法。其中一名在6个月后死亡，另一名在3个月后还活着，关于第三名的详细随访资料尚无，后者已通过部分膀胱切除术获得了诊断。3例患者接受了以卡铂/吉西他滨为基础的化疗。其中一个在5个月时还活着，而另外2个分别在8个月和9个月时死亡。1例患者行根治性膀胱切除术。不幸的是，即使在这种情况下，也没有随访数据来评估这种治疗的结果。在其余情况下，没有后续数据。值得注意的是，没有患者接受束外放疗，尽管这在NSCLC病例中是一种选择。分子生物学的最新进展在早期和晚期均显着改善了药物治疗。当前转移性NSCLC的治疗指南建议，应根据是否存在EGFR突变ALK重排以及是否存在症状性疾病提供单一患者定制治疗。至于SCLC，根据国际指南，建议对转移性疾病采用姑息治疗，使用各种具有相似反应率的联合化疗方案。
    　　 LC中的BM很少见，绝大多数来自肺ADC。由于细胞学检查和浅表性膀胱活检可能是假阴性，并且病理特征可能类似于原发性膀胱ADC或原发性和继发性小细胞癌，因此其诊断可能具有挑战性。缺乏有关治疗的数据。基于可用数据，海外医疗网提出了一种实用的算法来管理此类患者。但是，应该承认，这种算法是基于少数具有不同临床细节的已发表病例；此外，无论采用何种治疗方法，这些患者的生存都极差，因此无法就可能的治疗方法进行任何比较分析。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症