出国看病
 
女性激素治疗和肺癌死亡率
  • 　　肺癌在男女之间在病因和预后方面都表现出一些显着差异。女性比男性更容易患上腺癌。女性从不吸烟者的肺癌发生率明显更高，就肺癌的发生率而言，女性更容易接触香烟。肺癌死亡率中也存在这种与性别相关的差异，这一观察结果反映出肺癌女性的临床结局明显好于男性。充分考虑分期和组织学亚型后，这种预后优势仍然存在。因此怀疑肺癌的发生和预后与性激素有关。验证肺癌组织中雌激素和孕激素受体的表达后，出现了更多相关研究。激素治疗是绝经后妇女长期外源性雌激素孕激素暴露的主要来源。尽管许多研究已经探讨了HT与肺癌发生率之间的关系，但有限的研究却探索了HT使用与肺癌死亡率之间的可能联系，而现有的研究结果却高度不一致，。鉴于大多数研究中采用设计不同且在研究人群中具有某些独特特征的少数肺癌病例，HT对肺癌死亡率的潜在预后作用仍然难以捉摸。海外医疗网总结了目前的证据，通过进行系统的回顾和荟萃分析来阐明女性肺癌患者使用HT与死亡率之间的关系。
    　　 海外医疗网在Pubmed和Embase中进行了文献检索。海外医疗网于2016年2月22日完成了对文献的所有电子检索。出版物检索的时间范围是1985年至2016年。海外医疗网仅包括英文出版物。海外医疗网制定了一项搜索策略，其中包括：激素疗法，激素替代疗法，激素使用，更年期激素疗法，雌激素或孕激素；肺癌，肺癌，肺肿瘤或肺肿瘤；生存期，死亡率或预后。海外医疗网还检查了在数据库搜索过程中确定的研究的引文列表，以防止潜在的遗漏。
    　　 两名评论者独立审查了所有检索的研究并比较了结果。由第三审稿人检查了差异，然后进行了小组讨论。海外医疗网认为一项研究只有满足以下所有条件才符合资格：参加者经组织学确认为女性肺癌病例；队列研究或随机对照试验；感兴趣的暴露定义为外源性雌激素孕激素的病史；根据HT的使用情况进行生存分析；可以获得危险率和95％置信区间。在不同报告中患者重叠的情况下，海外医疗网仅包括数据最广泛随访时间最长的患者。
    　　 海外医疗网从每个符合条件的研究中提取信息，包括第一作者，发表年份，研究设计，研究的国家或地区，肺癌病例数，平均年龄，种族比例，吸烟状况，绝经后妇女所占的百分比，组织学类型和阶段。海外医疗网不仅提取了曾经使用过HT的心率有95％CI的HR，而且还尽可能提取了亚组中HT使用的HR。如果一项研究同时报告了单变量和多变量HR，则海外医疗网提取调整后的HR。海外医疗网从肺癌诊断和肺癌特异性死亡后的所有死亡原因中提取了HR。如果研究中未报告HR，则将风险比或标准化死亡率视为HR的估计值。海外医疗网采用纽卡斯尔-渥太华量表进行观察研究的质量评估。对于RCT的事后分析，海外医疗网根据Cochrane手册的建议进行了质量评估。两名评价员独立评估了所有纳入研究；通过与第三审稿人讨论解决了差异。
    　　 海外医疗网使用HR作为效应大小来反映HT使用与肺癌患者死亡率之间的关联。已经提出了在荟萃分析中汇总观察性研究和RCT结果的基本原理，这种方法有望提供更多优势。如果一项研究没有直接报告HR，海外医疗网将进行一项完善的顺序程序来估计单变量HR及其95％CI，并提供研究中提供的生存率数据。该方法已广泛应用于死亡率的荟萃分析。海外医疗网使用EngaugeDigitizer4.1版软件根据生存曲线生成了生存数据的估算值。然后海外医疗网将数据输入到由JFTierney设计的MicrosoftExcel软件宏中，以估计HR及其95％CI。
    　　 海外医疗网使用荟萃分析法计算了合并的HR，以评估HT使用与肺癌死亡率之间的关联。HR<1表示曾经使用HT与降低肺癌死亡率的风险有关；HR>1表示曾经使用HT的人死亡风险更高。由于纳入研究存在明显差异，因此将随机效应模型应用于所有荟萃分析。海外医疗网使用Q检验和I2检验测量了研究之间的异质性。如果p<在Q检验中为0.10，此结果表明研究之间存在明显异质性的可能性。海外医疗网还进行了亚组分析，以探索异质性的来源。一些研究直接提供了不同类型的HT，非小细胞肺癌和绝经后肺癌妇女的HR，这些HR用于相应的亚组分析，而不是整体HT使用的HR。海外医疗网进行了Begg检验，以探索大小研究中效应大小的差异。为了检测某些研究是否可以显着改变合并的结果，海外医疗网进行了敏感性分析，每次删除一项研究以检查合并的HR及其95％CI的波动。所有统计分析均使用STATA12.0进行。
    　　 根据预设的纳入标准筛选后，有11项研究符合条件并纳入了最终的荟萃分析。在判断资格和提取数据方面，海外医疗网没有遇到重大差异。
    　　 11项有关HT使用与肺癌死亡率之间关系的研究的特征。它们发表于1996年至2016年之间。其中有9项在美国进行，而两项研究则在加拿大和瑞典进行。五项研究是前瞻性队列研究，三项是回顾性队列研究，其余三项是RCT的事后分析，旨在发现HT的长期健康影响。一致地，白人种族在所有纳入研究中占主导地位，但两项没有描述种族比例的研究除外。相比之下，研究中从未吸烟者的比例差异很大。虽然大多数研究仅包括绝经后妇女，三项研究涉及绝经前雌激素孕激素使用者的小部分。九项研究提供了多变量Cox比例风险回归分析的结果。海外医疗网在一项研究中从生存曲线得出了未经调整的心率，因为只有多变量分析的p值可用。
    　　 根据队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表和RCT的Cochrane手册进行的每项研究的质量评估结果。无论设计如何，纳入的队列研究均具有相似的质量。所有队列在选择方面都有相对较好的表现。由于大多数研究显示，HR已针对重要的预后因素进行了调整，因此在可比性方面得分良好或可以接受。但是，他们在结果领域的表现较弱；其中一些没有提供有关失去随访的信息，只有一份出版物明确指出了随访的时间。所有三个RCT均为高质量。研究设计汇总的HR和子池结果。研究之间的HR不一致，其中一项为阳性，一项为阴性，而九项在统计学上无意义。所有纳入研究的合并HR为0.97。对于纳入的前瞻性队列研究，回顾性队列研究和RCT事后分析，合并的HR为0.80，1.17和1.13。
    　　 除了研究设计之外，海外医疗网进行了亚组分析以探索异质性的来源。根据HT类型，组织学亚型，从不吸烟者的比例和更年期状态总结了亚组分析的结果。对于曾经使用雌激素疗法的肺癌女性，合并HR为0.84；对于曾经使用雌激素和孕激素疗法的患者，该值为0.92。对于涉及不到从未吸烟者的四分之一的研究，合并的HR为0.93。NSCLC的合并HR和绝经后HT的使用为0.92和1.10。通过一次删除一项研究，合并的HR在中心线附近波动，而没有明显的异常值，这表明荟萃分析的可靠性。在小型和大型研究中，没有证据显示效应大小有显着差异。
    　　 在这项系统的回顾和荟萃分析中，海外医疗网发现所有纳入研究的合并HR，RCT的事后分析以及具有回顾性生存数据的队列均无统计学意义。海外医疗网仅在前瞻性队列研究中发现使用HT对肺癌死亡率具有保护作用。肺癌的性别预后存在明显差异。除了确定的因素以外，可以解释这种差异的因素还包括与性别有关的内在接触，例如性激素。研究发现，雌激素受体和孕激素受体在肺癌细胞中表达。这些发现进一步促进了阐明性激素与肺癌之间关系的努力。但是，结果高度不一致，无法得出明确的结论。海外医疗网通过荟萃分析调查了ESRmRNA表达在肺癌中的预后作用，在多变量分析中发现以ESR1表达的肺癌预后更好。最近的一项荟萃分析得出结论，使用HT对女性肺癌风险没有统计学意义的影响。专注于内源性激素或生殖因子对肺癌发生率和预后的影响的研究也未能得出结论性的结果。先前的发现和这项荟萃分析的结果表明，性激素在肺癌中的作用应该很复杂。
    　　 流行病学上不一致的肺癌死亡率背后的机制也可能很复杂。尽管已经发现在肺癌中存在雌激素受体和孕激素受体，但是这些受体在肺癌中的功能仍存在争议。类似于它们在激素相关癌症中的作用，雌激素可以在体外调节基因表达并促进肺癌细胞增殖。有证据表明，阻断ESR功能可以抑制免疫受损小鼠的NSCLC细胞系增殖。此外，最近的研究表明，吸烟导致肺中雌激素及其代谢物水平的升高可引起miRNA的广泛抑制，并有助于肺癌的发展。相反，生理水平的雌激素可以增强免疫系统并减少炎症细胞因子。高炎症状态的存在已被证明在癌症进展中起重要作用。此外，表观遗传机制可能有助于雌激素受体表达的沉默，这在癌症表达的发病机理中也可能发挥潜在作用。通常，孕激素可以促进细胞分化并调节增殖，这可能有助于癌症的存活。因此，雌激素在肺癌中的作用是有争议的，雌激素和孕激素在肺癌死亡率中的联合作用可以相加或相减。如果考虑更多条件，例如受体的位置，受体的类型和激素水平，这些理论推论将变得更加复杂。
    　　 尽管在此荟萃分析中总体合并的HR并不重要，但在合并的预期队列中发现了HT使用的保护作用。因此，研究设计应该是异质性的重要来源。前瞻性队列应比回顾性队列更具说服力。回顾性分析通常更容易受到偏见的影响。荟萃分析中包括的一项回顾性研究特别问题是，大多数暴露评估均从病历或药物输送记录中进行了审查。因此，分类错误可能会使观察到的关联失真。与同类研究相比，RCT具有众多优势，例如盲法，随机化，标准化和集中式数据分析。但是，本评价中包括的RCT具有独特的特征。所有这三个RCT最初都不是为了了解HT使用与肺癌死亡率之间的关系而设计的。他们在无病受试者中完成了随机分组，以观察HT与几种疾病的发生率之间的可能联系。当事后分析的重点是在“健康”受试者的随访期间观察到的肺癌病例的死亡率时，即使经过长时间的随访，病例数也只能是中等的，因为肺癌是一种相对罕见的疾病。此外，在随访期间从所有受试者中提取肺癌病例可能会影响随机化，因为与发病率和预后相关的因素均不太可能保持均匀分布。此外，HERSⅡ研究是一项开放性试验。
    　　 两个最新的队列提供由吸烟状态小时，结果显示，在曾经吸烟者的HR均低于1。吸烟可能会改变使用HT和肺癌之间的关联。在这两个队列中观察到的HT对吸烟者的保护作用可以用雌激素的抗炎特性来解释，它可以中和癌症患者吸烟引起的额外炎症。根据有限的证据，有一种假设认为香烟致癌物可能会改变雌激素相关基因的表达及其功能。这种变化可能会抑制致癌物的激活。不幸的是，受原始数据限制，海外医疗网无法分别计算吸烟者和从未吸烟者的合并心率。研究汇总的HR包含更多的吸烟者，无统计学意义。在过去的三十年中，尽管保留了传统的HT分类，但出现了许多新的HT制剂，不同地区更喜欢使用不同的制剂。这种现象可能构成了异质性的另一个来源。此外，在分析数据时，显然需要考虑受试者的绝经状态，组织学亚型和死亡率参数。最近的两项研究评估了HT使用时间的影响。与从未使用HT的用户相比，短时间HT用户的HR的范围在0.78至0.80之间，而长期使用HT的用户的范围在0.50至0.69之间。一项有关雌激素，孕激素和肺癌的试验的最新进展揭示了在诊断前退出HT长度的影响。在这项研究中，经过5.6年的干预和8年的随访，激素使用者的HR为1.71。然而，当随访期延长至14年时，观察到的效果在统计学上不显着。另一个值得注意的一点是，尚未对肺癌诊断后使用HT进行研究。诊断后的HT使用可能比诊断前的使用对肺癌死亡率产生更强的影响。因此，还应充分考虑时间信息，包括起始年龄，使用时间和肺癌戒烟时间，以及肺癌使用后的时间。在这项荟萃分析中，由于提供的原始数据非常有限，因此无法充分解决某些可疑的异质性来源。海外医疗网建议在以后的研究中考虑这些因素。
    　　 这项荟萃分析系统地将相关研究纳入了主要医学数据库。没有迹象表明大型和小型研究之间存在明显差异或明显的异常值。但是，有一些限制。受主要信息不足的限制，未充分探究异质性的来源。海外医疗网没有搜索补充数据库，也无法从两个会议报告的作者那里得到答复，这些报告没有提供人力资源和其他重要信息。尽管大多数研究针对重要的预后因素进行了调整，但一些研究并未指定保留在最终模型中的因素。海外医疗网还必须从生存曲线中获得一个未经调整的心率。因此，残留的混杂可能仍然存在。总之，仅在前瞻性队列中发现使用HT对肺癌死亡率具有统计学意义的保护作用。未来针对吸烟，HT的类型和时间，更年期状态和组织学的大型研究可能会进一步阐明HT使用与肺癌死亡率之间的关系。还必须对肺癌患者进行专门的RCT。
 
出国看病概况

海外医疗在国外发展较为成熟，比如在欧美等医疗技术发达国家，很多医院都设有国际病人办公室并配备多语种医学专业翻译人员，就医流程和模式都已相对成熟。在国内，海外医疗虽然还属于新兴行业，但发展势头迅猛，发展潜力巨大，市场前景广阔。
　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
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