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肺癌免疫治疗功效的潜在隐性驱动因素
  • 　　肺癌是世界上最致命，最常见的恶性肿瘤之一，代表着癌症治疗中的最大挑战之一。免疫疗法正在迅速改变晚期恶性肿瘤患者的标准治疗方案和结果。然而，一些正在进行的研究仍在试图阐明可预测治疗反应的生物标记物以及改善抗肿瘤免疫系统反应以改善免疫疗法功效的新策略。细菌，真菌和其他微生物的复合体生活在宿主的上皮屏障中，与癌症的发生，发展和传播有关。微生物群的功能作用最近引起了越来越多的关注。确实，已经证明，共生微生物对于调节免疫疗法在抗癌应答中的功效的免疫系统的成熟，教育和功能是必需的。本文中出国看病服务机构讨论了一些主要发现，这些发现将细菌描述为针对肿瘤的免疫反应的关键守门人，以及它们作为肺癌免疫疗法功效的驱动器，特别关注肠道和肺微生物群在细菌功效中的独特作用。免疫疗法治疗。
    　　 小细胞肺癌和非小细胞肺癌是世界上最致命的恶性肿瘤之一。美国癌症协会估计，在2019年，新的LC病例为116,440和111,710，其中男性和女性每年分别有24％和23％的新死亡。在过去的几十年中，对LC的遗传学研究改进机会选择，可以从最近的基于免疫的治疗策略。
    　　 多项临床试验确立了针对不同肿瘤的免疫疗法的功效，从而获得了该新治疗方案的认可。临床试验CheckMate017，CheckMate057和Keynote010证明，针对编程性细胞死亡1纳武单抗和帕博利珠单抗的单克隆抗体与多西他赛相比显着提高了总生存期。在先前的铂类化学疗法失败后的非小细胞肺癌患者中。同样，OAK试验显示atezolizumab。PD-1与活化的细胞毒性T淋巴细胞之间以及PD-L1与肿瘤细胞之间的免疫阻滞在不同类型的癌症中均表现出显着的临床疗效，目前已被批准用于治疗肿瘤，包括晚期NSCLC。始终如一的是，纳武单抗和帕博利珠单抗在SCLC中也显示出令人印象深刻的功效。
    　　 实际上，五种针对免疫检查点的单克隆抗体已被美国食品药品监督管理局批准用于癌症单独治疗或与铂类化学疗法联用，尽管正在进行的研究试图发现新的治疗反应预测生物标志物。以及新的策略来提高免疫治疗功效，包括抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4剂。
    　　 几项研究表明，肠道微生物组调节免疫疗法可能刺激抗癌免疫反应的能力。
    　　 共生微生物是免疫系统的成熟，教育和功能所必需的。免疫细胞与微生物的紧密连续的相互作用可以了解共生细菌和致病细菌之间的差异。确实，先天免疫系统的造血细胞和非造血细胞在策略上位于宿主-微生物组界面，并富含感知微生物存在的模式识别受体。这种关系导致了人类的概念，即由于宿主真核生物和微生物原核生物的平行共同进化而产生的哺乳动物类全人类。
    　　 胃肠道宿主是最丰富和多样化的微生物种群。肠道菌群由1013至1014种微生物组成，它们的基因组共同是人类基因组的至少100倍。此外，在肠道上皮细胞后面，细菌在其他专门的表皮表面如外分泌器官和呼吸道的导管系统中定殖。
    　　 人的呼吸道是许多微生物进入的主要入口。有趣的是，肠道和肺部微生物群通过淋巴管和血液循环通过复杂的双向轴连接，对一个粘膜区室的改造会直接影响远处的粘膜部位。
    　　 最近的深度宏基因组测序技术改变了出国看病服务机构对复杂微生物组生态系统的理解，从而能够鉴定和定量单个细菌菌株以及特定微生物组资产与疾病状况之间的相关性。现在，更有趣的是，广泛的努力集中在这些人群的变异如何影响免疫疗法的反应上。
    　　 在这篇综述中，出国看病服务机构讨论了一些主要发现，这些发现将细菌描述为针对肿瘤的免疫反应的关键守门员，以及它们作为肺癌免疫疗法功效的驱动者。
    　　 共生细菌在癌症对免疫疗法反应中的作用
    　　 在生命的早期，通过与胃肠道和肺屏障的微生物首次接触，广泛地刺激了免疫系统。微生物暴露的这一主要浪潮对免疫细胞功能产生了持久的影响。
    　　 越来越多的证据支持免疫细胞，微生物群和肿瘤微环境之间动态相互作用的想法。来自抗生素治疗小鼠的肿瘤的基因表达分析表明，与炎症，吞噬作用，抗原呈递和适应性免疫反应相关的基因表达下调。此外，微生物群破坏削弱了CpG-寡核苷酸免疫疗法的功效，影响了肿瘤微环境中髓样来源的细胞功能。
    　　 此外，已证明口服双歧杆菌可通过诱导树突状细胞功能并增加肿瘤微环境中CD8+T细胞的积累来改善癌症小鼠模型中对抗PD-L1抗体的反应。微生物群组成在细胞毒性T淋巴细胞抗原4阻断的免疫刺激作用中也具有关键作用。详细地说，拟杆菌属物种影响白细胞介素12依赖的Th1免疫反应，从而促进了小鼠和患者的肿瘤控制。
    　　 最近的一项研究分析了42例转移性黑素瘤患者的基线粪便样本，这些样本在免疫治疗之前证实了长双歧杆菌，空气链球菌和粪肠球菌在应答患者中的含量很高。用应答患者粪便进行无菌小鼠粪便移植，通过诱导T细胞应答，提高了抗PD-L1治疗的疗效，从而增强了免疫介导的肿瘤控制。
    　　 癌症患者和健康个体之间不同的微生物群组成，不仅证明了特殊微生物病原体在癌症中的诊断和预后潜力，而且还提出了这样一种想法，即操纵微生物群可能是一种更好的治疗反应，对药物疗效或增强免疫系统。
    　　 粪便微生物群移植，其已应用于临床实践中艰难梭菌感染，溃疡性结肠炎，和肠易肠综合征。肠道菌群与免疫系统之间的串扰有助于宿主的健康状况。该概念在肿瘤学领域的应用特别重要，最近的几篇论文强调了肠道菌群作为影响肿瘤增殖和癌症免疫环境的调节因子之一的作用，从而确定了免疫治疗的有效性。检查点抑制剂。肠道菌群在支持癌症发展和生长中的具体作用尚不清楚。然而，有令人信服的证据表明肠道菌群在调节先天和适应性免疫应答中的作用，以及这如何影响肿瘤的生长和免疫逃逸。此外，肠道菌群能够在局部和远端调节宿主的免疫力调节T细胞群体的扩增和分化。简而言之，肠中微生物的病原体相关分子模式被肠上皮细胞膜上的Toll样受体识别。TLR的激活导致信号级联的激活，最终导致固有层中免疫细胞的刺激。在肠系膜淋巴结中激活的树突状细胞和巨噬细胞使幼稚的B细胞和T细胞成熟并分化，从而产生IgA。分化的T细胞假定Th1和/或Th17促炎细胞的特征均激活中性粒细胞或抗炎细胞等其他效应细胞来控制免疫反应。此外，肠道微生物组的高度多样性支持M1巨噬细胞和Th1淋巴细胞的分化，辅助/细胞毒性T细胞的活化以及淋巴细胞上PD-1表达的上调。
    　　 所有这些研究都强调了肠道菌群操纵在癌症治疗中的潜力，特别是在LC和黑色素瘤等临床实践中目前采用免疫疗法的肿瘤中。
    　　 在黑色素瘤中，PD-1抑制剂可在30-40％的患者中产生持久的反应。但是，由于多种原因，这些药物在其他60％至70％的黑色素瘤患者中无效，包括肠道中没有合适的微生物-这种情况被称为“肠道营养不良”。同样，一些III期LC临床试验表明，免疫阻滞治疗仅导致约20％的患者总体客观反应，中位反应持续时间显着不同。最近的研究表明，肠道菌群可以调节免疫疗法的反应。的确，肠道菌如B.thetaiotaomicron或B.fragilis是在小鼠黑素瘤模型中抗CTLA-4治疗的预测因素。
    　　 因此，希望鉴定出将从免疫疗法中受益更多的患者，并了解在无反应的患者中驱动抵抗力的原因。
    　　 专家的研究证明肠道菌群在对PD-1阻滞的反应中起关键作用，并可能在LC中具有预后价值。此外，用检查点抑制剂对免疫疗法有反应的患者的肠道菌群与没有反应的患者不同。特别是，作者发现存活时间较长的患者中的Akkermansiamuciniphila水平升高。他们证明肠道菌群不仅是反应的预测因子，而且还调节了鼠模型中抗PD1的功效。实际上，在相同的模型中，来自反应小鼠的粪便微生物群移植恢复了PD-1的阻滞敏感性。有趣的是，作者证明了肠道微生物组，特别是黏液曲霉，通过基于IL-12的信号通路，影响基于PD-1的免疫疗法对上皮肿瘤的疗效，增加了肿瘤浸润的CCR9+CXCR3+CD4+T细胞的存在。
    　　 最近的一篇论文使用了来自纳入试验的CheckMate078和CheckMate870临床试验的37名接受纳武单抗的晚期NSCLC病人的数据，证明肠道微生物组多样性水平与抗PD-1疗效之间存在很强的相关性。晚期NSCLC中国患者。肠道微生物组多样性高的患者在外周血样本中表现出记忆性T细胞和NK细胞特征的增加。这些发现为中国人群NSCLC抗PD-1免疫治疗反应的预测提供了重要的启示。
    　　 迄今为止，一项研究检查了抗生素与免疫检查点抑制剂功效之间的联系。在这项回顾性分析中，从90例接受纳武单抗治疗之前或之后的第二线或后续线治疗的NSCLC患者或未治疗的数据中，专家证明了抗生素治疗显着降低了无进展生存期和操作系统。尽管在多变量分析中未发现生存与先前使用抗生素之间存在统计学上的显着相关性，但仍传达了有关抗生素使用负面影响的趋势。这些数据尽管需要进一步验证，但证实肠道菌群可能在塑造全身免疫反应中起重要作用。
    　　 相关的专家证明了特定的肠道微生物组可能会影响对免疫疗法的反应。特别是，通过使用NGS技术，专家研究显示NSCLC患者粪便中的Rikenellaceae，Prevotella，Streptococcus，Lactobacillus，pleactiusidesplebeius，Oscillospira和Enterobacteriaceae的水平高于健康对照组。此外，对尼古鲁单抗治疗有反应的患者的布鲁米球菌，Dialister和Sutterellaspp的丰度较低。比没有响应者。
    　　 免疫调节能力的概念也适用于能够调节免疫系统的化疗方案。环磷酰胺以其抗肿瘤和免疫调节能力而闻名，并已注册用于早期和晚期乳腺癌。在原地肺癌发生的转基因肿瘤小鼠模型中，该烷基化试剂改变微生物群在小肠中的组合物诱导特异性革兰氏阳性细菌，包括易位约氏乳杆菌，乳杆菌鼱，和海氏肠球菌进入次级淋巴器官。在这里，革兰氏阳性细菌刺激“致病性”T辅助细胞17细胞的特定子集的生成和记忆Th1免疫反应。在无细菌或抗生素治疗的动物模型中，这些细菌的缺失会导致pTh17反应和环磷酰胺肿瘤抵抗力降低。pTh17细胞的过继转移部分恢复了环磷酰胺的抗肿瘤功效。这些结果表明，肠道菌群有助于塑造LC患者的抗癌免疫反应。
    　　 肺菌群对LC的影响
    　　 肺不断暴露于来自空气和上呼吸道的微生物；因此，它不是以前认为的“无菌场所”。肺微生物组的获得是新生儿保护肺免受伤害的关键事件。与肠道相比，肺组织拥有一种独特的微生物组资产，其多样性较低，但同样受到药物，疾病和饮食习惯的影响，这可能对繁殖群落产生选择性压力。肺微生物组的特定组成来自以下三种现象的平衡：微生物迁移，微生物清除及其成员的相对繁殖率。
    　　 肺微生物组生态系统的营养不良和大量吸烟者的上皮完整性丧失可能是慢性阻塞性肺疾病和LC炎症的最初原因。对142位LC患者和33位健康对照进行的比较分析显示，与肿瘤组织相关的肺微生物组谱不同。此外，流行病学证据表明，长时间的抗生素接触与LC的发生之间存在显着相关性。
    　　 慢性肺病的恶化已显示出与呼吸道微生物群疾病相关。呼吸功能障碍与宿主免疫系统失调密切相关，而宿主免疫系统失调又进一步影响了肺微环境，促进了炎症。
    　　 另一方面，最近的研究声称局部共生微生物的耗竭或下游细胞/分子免疫介质的阻滞抑制了肺腺癌的发展。通过使用有条件的基因工程改造的肺腺癌小鼠模型，作者证明了共生细菌可通过Myd88依赖性途径刺激髓样细胞产生IL-1β和IL-23。此事件导致组织驻留的细胞增殖和活化，并随之增加效应分子的产生，从而促进炎症和肿瘤细胞的增殖。但是，这项研究没有深入研究引起肺肿瘤发展的肺微生物群的特定菌株组成。
    　　 许多努力都集中在细菌诊断的生物标记物的发现为LC。
    　　 这些生物标志物发现研究通常使用唾液，痰，支气管镜检查样本或支气管肺泡灌洗液代替直接肺活检，而这不是在健康受试者身上进行的。然而，肺组织仍然是研究肺微生物组变化的最准确样本。一项评估唾液微生物群的研究表明，与对照组相比，LC患者的细菌状况发生了显着变化。特别是韦荣球菌被认为是在肺鳞状细胞癌和腺癌患者更丰富而奈瑟是比对照。
    　　 另一项研究比较了24位LC患者和18位健康对照的癌性部位和对侧非癌性部位的支气管刷洗样本。作者证明，与LC相关的微生物群谱与健康受试者中发现的微生物谱极不相同，微生物多样性显着降低。更有趣的是，单侧肺叶LC患者的微生物群组成改变已扩展至对侧非癌性部位，表明整个肺微环境发生了深层变化，这与LC的发展有关。
    　　 尽管越来越多的证据突出了共生菌群在肿瘤-免疫系统相互作用和治疗反应中的关键作用，但主要的努力已集中在肠道菌群上。关于肺微生物群如何影响抗肿瘤免疫力和免疫疗法反应的知之甚少。
    　　 有证据表明，对局部菌群组成的操纵可能会影响宿主产生免疫反应的能力，该免疫反应可能同时引发局部和远端的抗肿瘤保护反应，从而改善免疫疗法的疗效。
    　　 迄今为止，尝试了一些有趣的临床试验来研究肺微生物群对基于免疫疗法的LC治疗效果的作用。
    　　 爱荷华州人类遗传学研究所正在进行的一项观察性临床试验目前正在招募患有晚期或复发性LC的患者，这些患者可以单独或与化学疗法一起启动新的免疫疗法，靶向治疗或其他免疫治疗剂。
    　　 最近，专家分离并鉴定出肠球菌MRx0518，这是该细菌菌株在包括LC在内的不同实体瘤小鼠模型中的抗肿瘤功效。尤其是它的鞭毛蛋白，既对先天免疫系统又对适应性免疫系统起作用，表现出强大的免疫刺激特性。其失活导致NF-的TLR5介导的激活的完全消除。
    　　 基于这些令人兴奋的结果，NCT03934827是一项单中心，开放标签的临床试验，旨在研究LCx和其他实体瘤患者与帕博利珠单抗联合使用pexrolizumab。这项研究将通过收集不良事件评估与帕博利珠单抗联合使用的MRx0518的安全性，耐受性和临床获益。
    　　 此外，康奈尔大学威尔医学院的NCT03168464介入临床试验旨在评估ORR与转移性疾病的NSCLC患者的微生物组变化之间的关联，这些患者至少接受了一种治疗。
    　　 尽管这些研究仍处于起步阶段，但它们将在准确确定局部微生物群对免疫治疗剂反应中的作用方面做出有效贡献，另一方面，将提供新的预后生物标志物和强大的替代工具调节患者的预后。
    　　 肠道微生物群轴
    　　 肠道粘膜中肠道菌群与宿主细胞之间的相互作用以几种方式发生。肠道菌群提供的病原体相关分子模式充当肠上皮细胞表面上不同Toll样受体的配体。从不同来源microbiomal的PAMP，如脂多糖或CpGODN来自细菌或病毒的双链RNA，或毒素从寄生虫和真菌可激活TLR先天-适应性免疫。同样，革兰氏阳性细胞壁的主要成分脂磷壁酸似乎也具有强大的免疫激活作用，其信号传导类似于LPS激活途径。
    　　 确实，通过浆细胞的免疫系统和IgA分泌到肠腔中可以依次调节微生物群。此外，共生细菌及其代谢产物直接刺激IEC调节免疫细胞。SCFAs可能通过调节G蛋白偶联受体和组蛋白脱乙酰基酶来调节免疫系统，从而调节上皮和免疫细胞的功能。其他类型的细胞也已经成为SCFA的靶标，包括单核细胞，树突状细胞，T细胞和肠上皮细胞。
    　　 在树突状细胞中，丁酸SCFA处理与促炎细胞因子IL-12和IFN-γ的表达降低以及Th2细胞因子的表达增加有关。一些证据表明，丁酸盐可能调节树突状细胞呈递抗原和引发T细胞的能力。
    　　 胃肠道和呼吸道虽然在物理上距离遥远，但它们是称为肠肺轴的共享粘膜免疫生态系统的一部分。肠道菌群失调与多种肺部疾病有关。确实，恢复小鼠肠道中的微生物群可降低肺炎的严重程度。
    　　 假设两个微生物群实体之间存在双向串扰，这意味着一个隔室的更改可能会影响另一个隔室。这一概念为通过肠道微生物群修饰策略间接修饰代表物理上接近肺肿瘤微环境的人群的肺细菌组成提供了可能性。肠肺轴微生物群及其在炎症和抵抗肺部感染中起决定性作用之间的大量串扰可能会为新的治疗和免疫策略打开大门。
    　　 微生物群和宿主上皮屏障之间的直接相互作用是影响宿主健康的免疫系统的成熟，教育和功能所必需的，而且还需要免疫疗法增强抗癌反应的能力。肠道和肺微生物群之间的分子串扰和抗癌免疫调节代表了一个新的研究领域。潜在地，微生物群可以通过释放促炎性细胞因子，代谢产物或核酸来调节并最终增强免疫反应，从而可以从微生物群中选择可以从特异性免疫疗法中受益的患者。
    　　 但是，微生物群的组成根据宿主的遗传学和种族特征以及饮食习惯和饮食习惯而有很大差异。这些变量与地理位置密切相关，因此表明需要进行更深入的临床研究，研究种族多样性以及饮食习惯和环境相关因素。
    　　 不同研究人群的基础微生物组组成之间的这些实质性差异质疑了基于微生物组的研究结果的普遍性，并建议考虑更多地域定制方法。由于该研究领域仍处于起步阶段，因此有必要做出新的努力来确定微生物群在免疫治疗剂反应中的作用，并全面说明肠肺轴及其含义。
 
出国看病概况

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　　 从中国经济发展水平和消费能力预测，未来10年时间，海外医疗市场及其相关产业的市场的巨大潜力，有可能超过数百亿美元。
出国看病适应症