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肺癌根治术中胸膜腔冲洗
  • 　　随着第8版肺癌肿瘤-淋巴结-转移分期的实施，肺癌根治术前被发现存在恶性胸水的患者被列为M1a期，往往丧失了手术机会。而长期以来，虽然有大量研究聚焦于肺癌根治术中胸膜腔冲洗液内肿瘤细胞的检测，并已证实无论肺切除前或切除后的冲洗液中检出肿瘤细胞均与预后有关，但迄今胸膜腔冲洗液中肿瘤细胞的存在仍未被列为肿瘤-淋巴结-转移分期的参考指标，其预后意义也众说纷纭。近年来，亦有学者开始关注胸膜腔冲洗液中肿瘤相关指标与预后的关系。此外，目前就使用何种液体进行术中胸膜腔冲洗尚未达成专家共识，相关研究也鲜有报道。本文就近年来术中胸膜腔冲洗液肿瘤细胞检查的研究进展作综述。
    　　 胸膜腔冲洗液细胞学检查是一种用于检测肿瘤细胞亚临床播散的技术，其结果不作为影响手术切除决策的依据。目前，学界尚无明确标准将肿瘤细胞胸膜播散和胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果进行区分，但既往研究均指出胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性与预后不良相关。
    　　 在出国看病服务机构当前已发表的临床研究中，研究者们对术中行胸膜腔冲洗液细胞学检查的时机进行了分类，大致可分为：①进胸后行肺切除前行胸膜腔冲洗液细胞学检查；②肺切除并行淋巴结清扫后立刻行胸膜腔冲洗液细胞学检查；③关胸前行胸膜腔冲洗液细胞学检查三类。亦有研究者将其分为：①肺切除前行胸膜腔冲洗液细胞学检查；②肺切除后行胸膜腔冲洗液细胞学检查或①进胸后立刻行胸膜腔冲洗液细胞学检查；②关胸前行胸膜腔冲洗液细胞学检查。在肺癌根治术中，进胸后肺切除前的胸膜腔冲洗液细胞学检查检测结果阳性往往提示肿瘤细胞的早期播散，肺切除后关胸前的胸膜腔冲洗液细胞学检查检测结果相比肺切除前行胸膜腔冲洗液细胞学检查不仅具有更大的预后价值，而且可以作为指导术后辅助治疗的参考。尽管目前学界对胸膜腔冲洗液细胞学检查能否纳入肿瘤-淋巴结-转移分期尚存争议，然而其检测结果对接受肺癌根治术患者的预后分层作用及治疗指导意义已愈发受到临床医生的认可与重视。
    　　 2010年国际胸膜腔冲洗液细胞学检查协作组对先前来自22个医学中心发表的31篇临床研究进行了分析，结果提示胸膜腔冲洗液细胞学检查可被推荐为非小细胞肺癌手术患者的常规检查项目，其阳性结果为患者术后生存的独立风险因素，且胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的I期-III期非小细胞肺癌患者分期应上升一个等级。2014年又一项基于日本肺癌登记数据库的研究在纳入4,171例患者进行回顾性分析后，亦给出了相同的结论。遗憾地是，由于上述荟萃分析的文献异质性及研究的回顾性特质，各研究团队纳入的患者在术中行胸膜腔冲洗液细胞学检查的时机可能存在差异，因此与术后病理分期升级关系最密切的胸膜腔冲洗液细胞学检查结果不得而知。
    　　 目前恶性胸水形成的病理生理机制被总结为肺内淋巴管的损伤及阻塞导致体液引流不畅形成的漏出液积聚，而胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性伴有恶性胸水的相关机制则尚待进一步阐明。目前主流观点认为胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性是由部分侵袭性高的肿瘤细胞经胸膜下淋巴管或受累纵隔淋巴结穿透至胸膜腔内引起的，或先到达胸膜表面再被人为操作剥落至冲洗液中。这种解释符合上述胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性与脉管侵犯相关的病理发现，胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性因此也被视为隐匿性的胸膜播散。亦有观点认为肿瘤细胞可与被吸入的细颗粒物一样经外周肺实质进入胸膜腔。而上文提到的患者中胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性与壁层胸膜累及相关性的机制当下仍存在争议，有观点认为肿瘤细胞与壁层胸膜及胸壁之间可形成纤维粘附，阻止肿瘤细胞在胸膜腔内播散因而不易出现胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果。此外，由穿刺针道引起的胸膜腔内人为播散亦被视为引起胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的可能机制，但亦有研究提出二者之间无明确相关性。
    　　 肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性往往与肿瘤的自然史相关，是肿瘤侵袭力增强、疾病进展的体现；而肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性则被认为与手术操作及冲洗液的机械性作用相关性更大，且手术本身在清扫纵隔淋巴结的同时可能破坏被肿瘤细胞侵犯的淋巴管及小血管，造成脉管中肿瘤细胞被人为释放到冲洗液中。尽管这种人为造成肿瘤胸膜腔或胸壁播散的风险可被多次大量冲洗降至最低，但极易引起切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查的阳性发现。总之，当前关于胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的病理生理机制尚缺乏统一的认识。
    　　 近十年来探究肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查与预后关系的研究及其结论可见肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性患者术后生存状况显著差于阴性患者，但其是否可作为独立预后因素尚存争议。一些研究还发现肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性对预后的不利影响在早期肺癌患者中更为显著，而在晚期患者中则并不明显，这或与晚期患者本身预后极差有关。具体表现为其对I期和II期肺癌患者术后生存期的预测价值，且已有日本的多中心大规模回顾性研究作为支撑和验证，该项研究亦提出肺切除前的胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果仅对I期和II期患者预后产生不利影响，而对IIIa期患者预后影响甚微。因此当前多数学者倾向于将肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的T分期升级到T3或T4，以示与恶性胸水形成的IV期患者的预后进行区分。同样，在I期和II期肺癌患者中，肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性者较阴性者更易出现局部和远处转移；而这种区分度在IIIa期和IIIb期患者中亦明显缩小。此外，肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的早期肺癌患者术后更易出现以癌性胸膜炎为形式的疾病复发，这也部分解释了某些早期患者在接受根治性切除后短时间内出现局部复发的现象。一项前瞻性研究则提出，针对肺切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性患者使用低渗性铂类冲洗液相比常规的生理盐水冲洗，可显著降低患者术后癌性胸膜炎的发生率，但因入组过慢致该研究提前终止，最终仅纳入49例，存在样本量过小且未体现术后生存优势的问题。此外，于2015年发表的一项回顾性研究表明，对包括病理I期在内的术中胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性患者，手术联合术后辅助化疗相比单纯手术可显著改善患者术后的无复发生存期，而在该项研究中，行胸膜腔冲洗液细胞学检查的时机为进胸后立即送检，因此该项研究有着明显时机局限性，证据等级亦尚显不足。
    　　 肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性不仅是患者术后生存的不利因素，而且已有多项研究经多因素分析提出其相比切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性具有更大的预后价值。甚至有研究提出肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性可成为等价于恶性胸腔积液的独立预后因素。同时肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性与术后局部复发及远处转移的相关性也更显著，但不可否认的是胸腔内局部复发亦可能由关胸前冲洗残留的肿瘤细胞所致，至于其导致远处转移的具体机制则不得而知。总体而言，近年来关于切除前胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性预后意义的研究数量远多于切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性，这或与学界已逐步达成对肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性的一致看法有关，即承认肺切除后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性是预后的独立危险因素。
    　　 尽管不同医学中心的研究之间存在明显异质性，且结果不尽相同，甚至存在矛盾，但迄今诸多大规模前瞻性和回顾性临床研究已证实了胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果的预后意义。但肺切除前后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果能否成为纳入T分期的指标尚有待学界进一步验证。正如上文所提，对早期肺癌患者而言，胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果预后价值更大，且与术后癌性胸膜炎、远期复发密切相关，而使用何种液体进行胸腔冲洗尚无定论。目前在多数医学中心仍使用生理盐水或蒸馏水进行冲洗，而本文所纳入的文献中几乎都使用生理盐水行胸膜腔冲洗液细胞学检查检测。但冲洗液的用量、液体类别、冲洗时机等可影响研究结果的变量都有待规范。随着近年来早期肺癌的高发，在高通量的外科中心比较不同冲洗液的使用对胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性患者术后结局的影响可对早期患者的治疗效果起到积极意义。
    　　 在肺癌根治术中，外科操作不可避免地会造成胸膜破损或淋巴结破碎，这亦可能造成切除术后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性结果，甚至造成人为的胸膜腔内肿瘤细胞残留而导致术后复发。面对该类情况，目前尚无规范干预措施的共识达成，而常规使用的大量蒸馏水冲洗是否能有效降低切除术后胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性率，以及该种干预能否使患者获得生存获益尚有待多中心前瞻性研究验证。
    　　 此外，大量分子生物学研究已证实肿瘤细胞突变、肿瘤分泌的炎症因子及肿瘤募集的肥大细胞对恶性胸水形成起到促进作用，相关转化研究及预后靶标在胸膜腔冲洗液细胞学检查阳性患者中则尚未见报道。因此在胸腔冲洗液中寻找更多与预后密切相关的分子靶标，或可使肺癌术后患者在肿瘤-淋巴结-转移分期及胸膜腔冲洗液细胞学检查结果外获得更准确的预后。
 
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