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早期肺癌中的程序性死亡阻断
  •   肺癌是所有癌症亚型中死亡人数最多的原因。非小细胞肺癌占肺癌诊断的约84%,诊断时约有57%已转移,约22%已扩散到局部淋巴结,约有16%局部化。尽管表面上是根治性手术的局限性或局部疾病,这类人群的五年存活率大约为56%,和非小细胞肺癌患者接受手术的30-60%发展为转移性疾病。这凸显了该患者群体对创新疗法的迫切需求。
       在过去的十年中,出国看病服务机构发现,检查点抑制免疫疗法的出现彻底改变了许多晚期恶性肿瘤的治疗模式,其中主要是黑色素瘤,肺,泌尿生殖道和头颈部。尽管有许多新型药物正在开发中,但临床实践中主要的检查点抑制剂包括调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白,程序性死亡细胞和程序性死亡配体的抗体。调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白是在T细胞表面表达的一种糖蛋白,通过结合抗原呈递细胞表达共刺激分子来抑制T细胞活化,从而使它们无法通过结合而共同刺激T细胞活化T细胞。在肿瘤表面表达的程序性死亡配体与T细胞上的程序性死亡受体结合,从而下调了T细胞的免疫反应。调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性死亡抗体分别在中央和外周起作用,以刺激免疫激活。
       抗程序性死亡抗体免疫疗法已成为转移性非小细胞肺癌治疗的主要手段。从历史上看,存活患者的转移性非小细胞肺癌一直不佳,范围从8至12个月的常规细胞毒性化疗。
       从2015年开始,临床试验的数据相继获得了抗程序性死亡,抗程序性死亡和抗程序性死亡配体分别作为单一药物治疗在转移性非小细胞肺癌化疗之前或之后经历肿瘤进展的患者。
       随后的研究表明,单独使用这些药物并联合化疗可以显着改善生存率。肿瘤细胞表面的程序性死亡配体蛋白表达可预测转移性非小细胞肺癌中抗程序性死亡配体治疗的益处。新诊断的转移性非小细胞肺癌患者中约有70%的肿瘤在细胞表面的程序性死亡配体表达≥1%,而30%的程序性死亡配体的表达≥50%。试验表明,在接受初次治疗的非小细胞肺癌患者中,程序性死亡配体表达大于 50%的患者接受派姆单抗治疗后,生存期增加了一倍以上,与以前的标准的护理化疗相比,虽然毒性减少,导致美国食品和药物管理局的这类患者批准。最近,二期试验的结果导致培非珠单抗联合卡铂/培美曲塞成为非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗的初步批准。三期临床试验证实了这一点,该试验表明,接受前瞻性联合化疗的患者比单纯接受化疗的患者的生存率大约翻倍。类似地,增加的效力已报道用抗程序性死亡配体个治疗既鳞状和非鳞状转移性非小细胞肺癌化疗的其它组合。研究还表明,与抗调节细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白抗体联合进行一线免疫治疗在肿瘤突变负担高的患者中的疗效。然而,由于肿瘤突变负荷测试的相对复杂性和成本,如何将这些组合用于转移性非小细胞肺癌的治疗范例尚待观察。不仅检查点免疫疗法提高了缓解率和总体生存率,而且某些患者的缓解持续时间似乎可以治愈,这表明可以利用正在进行的抗肿瘤免疫监测来预防早期非小细胞肺癌患者复发。
       在可行的情况下,具有治愈意图的外科切除术是早期非小细胞肺癌的治疗标准,尽管根据手术的候选资格和合并症,可以采用确定的化学放疗。三期疾病的治疗是复杂的,并且取决于肿瘤浸润和淋巴结受累的程度;多学科评估对于制定治疗策略至关重要。对于二三期疾病,建议使用基于铂的辅助或新辅助化疗。荟萃分析支持了这一点,该分析表明,与以切除的非小细胞肺癌观察相比,以顺铂为基础的辅助化疗在5年时绝对降低了5.4%的死亡风险。但是,如上所述,复发率很高,并且迄今为止,新的治疗策略基本上没有成功。但是,一个重要的考虑因素是围手术期化疗中出现的相对较高的毒性率,大于 60%的高度毒性率。
       最新的三期佐剂试验显示,在基于铂的辅助化疗中添加贝伐单抗对生存无益处。靶向疗法虽然在转移性疾病中具有诱人的驱动因子突变的诱人选择,但迄今未能显示出早期患者的总体生存获益。研究表明,在完全切除的各期非小细胞肺癌患者中,与安慰剂相比,吉非替尼无益处。此外,试验未能确定在表达表皮细胞的各期患者中,埃罗替尼佐剂优于安慰剂的无病生存获益。最后,抗原特异性免疫治疗的疫苗试验的形式,尽管鼓励在早期的研究结果与良好的副作用谱,尚未转化为临床益处大规模临床试验。
 
出国看病概况

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